新研究將腫瘤“衛兵”清除到“回收站”

　　PD-L1全稱是程序性死亡受體-配體1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。腫瘤細胞是比較狡猾的 ，它看到T細胞上有個蛋白叫做PD-1，然后腫瘤細胞便伸出一個PD-L1蛋白（是PD-1的配體），當兩個小手（PD-1與PD-L1）結合后，便提供了抑制性信號，誘導了T細胞凋亡、抑制T細胞的活化和增殖。

　　上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科許杰團隊揭示了腫瘤免疫治療靶標PD-L1的調控機制，并設計了新的靶向方法。相關研究成果日前發表于《自然—化學生物學》。

　　“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內的衛兵（即細胞內的PD-L1）還會補充上來，可能再次形成抵抗。”許杰說，現有的抗體藥物能夠結合并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但有研究發現，腫瘤細胞的PD-L1還存在于細胞內的循環內體、高爾基體和微囊泡上。“癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。”

　　許杰團隊通過腫瘤基因組學篩選發現了PD-L1與HIP1R的顯著關聯，并通過一系列的實驗研究證明，HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護后，腫瘤細胞就會被體內的T細胞殺傷。同時，研究人員根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。

　　該方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從“腫瘤城堡”內部攻擊衛兵的“特洛伊木馬”，或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。