新研究揭示胰腺癌免疫抑制微環境形成機制

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免疫治療已被證實可在多種實體腫瘤中獲得明顯療效。然而，對于有“癌中之王”稱號的胰腺癌，免疫治療一直療效不佳。近日，復旦大學附屬腫瘤醫院院長教授虞先濬、胰腺外科副教授施思團隊發布一項研究，首次發現富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微環境塑造中的關鍵作用，填補了胰腺癌免疫抑制微環境研究領域的空白，為胰腺癌患者精準免疫治療提供了理論依據。

該研究表明，CRIP1可以促進骨髓來源的抑制性細胞激活。基于該機制，研究團隊使用一種抑制劑增強高表達CRIP1胰腺癌的免疫治療療效，并證實對胰腺癌患者精準免疫治療的理論可行性。相關成果在《胃腸病》在線發表。

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虞先濬在做手術。受訪者供圖

“免疫微環境”成突破口

胰腺導管腺癌是胰腺癌的主要類型，約占胰腺癌的90%。因惡性程度高，治療效果差，胰腺導管腺癌一直是惡性程度最高的腫瘤之一。

近年來，外科手術技術和綜合治療水平的迅速發展，并未給胰腺導管腺癌患者的預后帶來明顯改善。其中，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在很多實體腫瘤中都顯示出明顯療效，但胰腺導管腺癌治療效果一直不理想。

是什么原因導致胰腺導管腺癌患者無法從免疫治療中獲益？既往研究表明，胰腺導管腺癌腫瘤細胞有高度異質性，具有導致免疫逃避的固有特性，其通過遺傳改變及下游途徑與其他細胞發生交互，在免疫抑制性微環境的塑造中發揮著巨大作用，很有可能是導致免疫治療效果不佳的“元兇”。因此，探索腫瘤細胞在胰腺導管腺癌免疫微環境塑造中的作用機制。因此，尋找改善腫瘤微環境的方案，篩選能從免疫治療中獲益的人群，對胰腺導管腺癌患者的精準治療非常關鍵。

發現關鍵“鑰匙”

如何才能有效發現激活胰腺癌免疫應答的關鍵“鑰匙”？虞先濬教授、施思副教授團隊通過組織質譜成像系統、RNA測序、細胞質譜流式分析和多重免疫組化熒光染色的方法，展開對胰腺導管腺癌免疫抑制微環境的研究。

前期研究發現，相比于正常胰腺組織，CRIP1在腫瘤組織中的表達顯著增加，并且與免疫細胞在胰腺癌中的浸潤密切相關。在CRIP1表達水平較高的胰腺導管腺癌組織中，骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）的浸潤水平較高，而另一些細胞則浸潤水平較低。除此之外，T細胞的耗竭狀態和免疫抑制狀態更加普遍。在機制上，CRIP1與結合物通過輸入蛋白依賴的方式促進其核易位，促進轉錄功能并誘導腫瘤細胞分泌趨化因子，從而有助于腫瘤組織內MDSC的浸潤。

揭示形成機制

在進一步的動物實驗中，小鼠胰腺原位移植腫瘤模型的實驗結果表明，CRIP1可以促進MDSC在腫瘤中的浸潤，通過介導誘導免疫抑制微環境的形成，并抑制一種T細胞的浸潤和抗腫瘤免疫的激活。

實驗過程中，通過小鼠胰腺原位移植瘤模型來探索免疫藥物聯用改善腫瘤微環境的方案，在過表達CRIP1的移植瘤中，促進細胞毒性T細胞向腫瘤的浸潤，明顯減緩了小鼠的腫瘤生長。同時，在過表達CRIP1的胰腺原位移植瘤中，抑制劑聯合治療可有效激活抗腫瘤免疫應答。

“該研究針對胰腺癌患者治療效果不佳的困境，通過一系列研究，首次發現CRIP1在胰腺癌免疫抑制微環境塑造中的關鍵作用。”虞先濬介紹說，“這為臨床上抗體和抑制劑聯用提供了理論依據，讓胰腺癌患者從免疫治療中獲益成為可能。”

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