新研究揭示防治高血壓腦血管重構新靶點

近日，中山大學中山醫學院教授關永源、王冠蕾團隊聯合廣東省人民醫院心血管病研究所教授張斌、中山大學附屬第六醫院副主任藥師高旻等研究人員，揭示了血管平滑肌細胞Cl-通道/轉運體ClC-5是連接低氯環境與腦血管重構病理變化的樞紐，ClC-5通過感受低氯刺激、介導Cl-外流，從而促進腦血管重構的發生。相關研究發表于《高血壓》。

高血壓是我國最常見的慢性病，高血壓血管重構是誘導腦卒中等并發癥重要影響因素。血清低氯環境與心血管疾病預后具有密切相關性，可以作為預測心血管疾病病死率的特殊的獨立預測因素。但血清低氯環境與高血壓腦血管重構之間關系及機制尚不明確。

在該項研究工作中，研究人員首先發現低氯刺激可誘發外向強整流性Cl-電流，其電流特性與ClC-5介導的電流特性類似。研究者繼而在高血壓動物腦基底動脈中發現ClC-5的表達及通道活性均與血壓增高成正相關性。ClC-5基因敲除的高血壓小鼠表現為腦血管重構程度明顯減輕，此過程與影響血管平滑肌細胞增殖相關。機制上，低氯環境促進了血管平滑肌細胞ClC-5開放及胞內Cl-外流過程，隨著胞內Cl-濃度降低，Cl-敏感激酶WNK1激活并誘導AKT磷酸化，最終誘導細胞周期信號轉導及細胞增殖。

該研究首次證實ClC-5是低氯環境作用于心血管疾病病理過程的重要靶點分子，表明血管平滑肌ClC-5是防治高血壓血管重構的新靶點。目前抗高血壓藥物僅能部分降低腦卒中發病率，但不能完全逆轉腦血管重構的發生，該研究結果顯示ClC-5小分子抑制劑或單克隆抗體的研發可能成為防治高血壓腦血管重構的新策略。