新藥篩選基本方法

一、 隨機篩選

是最經典的藥物篩選方式，在歷史上曾發揮過重要作用，特別在50～60年代較為變通。它用一個或多種生物試驗手段評篩化合物或自然資源。現在應用的許多有效治療藥物都是通過隨機篩選得到的。隨機篩選典型代表，如利用細菌培養法從自然資源中篩選抗菌素，利用瘤株細胞培養法從多種來源的化學物質中篩選抗癌藥物；７０年代后利用受體（競爭）結合法隨機篩選神經－精神性藥物等。

隨機篩選發現新藥的機率較低，據統計，篩選８００個化合物可發現一個有活性化合物，一個投放市場的藥物，常需篩選上萬個化合物，例如美國國家腫瘤研究所（ＮＣＩ）每年篩選一萬個化合物，連續９年，只有一個成為上市藥物。尤其早期（５０～６０年代）隨機篩選常用整體動物試驗方法，不但速度慢、所獲信息少、耗資巨大，且不能有效地利用化合物資源。因此，隨機篩選遭到冷落，新藥研制部門，特別是藥物產業部門很少依靠隨機篩選做為發現新藥的主要手段。

隨著篩選技術方法的進步和自動化技術在藥物篩選中的應用，特別是９０年代以來，組合化學在新藥發展研究中確立了重要的地位，隨機篩選又逐漸興起，甚至出現了專門從事隨機篩選的公司，例如有的公司（PanLabs）用全細胞、純化酶、受體或離子通道建立了４５種篩方法，從微生物發酵液和其他自然產物中篩選導向化合物。又如英國的Xenova選用３０個與疾病有關的靶標，建立篩選方法，從自然資源中篩選免疫、中樞神經系統、癌和心血管系統疾病的治療藥物，每年可完成１００萬次以上的篩選實驗。

二、 經驗式重復篩選

是使用最為廣泛的傳統的篩選方法，其基本程序如下圖所示。

這種篩選主要特點是合成篩選緊密配合，經重復性（trial and error）試驗過程，根據構效關系（ＳＡＲ），不斷對化合物進行結構修飾（structural modification）,找到選擇性導向或候選化合物。它屬于定向合成與篩選，成敗的關鍵在于確定適當的篩選目標和范圍，選好靶標（target）和篩選指標。60年代以來，特別是70年代以后，這種篩選在新藥發現研究中占主導地位。８０年代以來這種篩選方式更強調靶標的選擇，提出了基于機制的篩選（mechanism-based screening）,即根據疾病性病的分子機制，選擇關鍵靶標，建立相應篩選方法，進行靶向篩選（targeted screening）。

４１７個藥物靶標的系統分布

系統式疾病                    所占比例（％）

外周及中樞神經系統       ３３

內分泌                              １３

炎癥反應                         １２

血液及造血                         ９

癌瘤                                     ９

心腎系統                            ４

胃腸系統                            ４

免疫調節                             ４

維生素缺乏                        ３

泌尿系統                             ２

據統計，除去抗感染、抗病毒和抗寄生蟲類藥物以外，制藥工業用來做為藥物靶向篩選的靶標已有條有４１７種，包括受體、酶、離子通道等，涉及１０個系統的功能或知患（。在人類基因組計劃完成后這種靶標可增至３０００－４０００個。據統計，人類疾病有３００００種，但藥物能控制和改善的只有１００－１５０種。未得到控制和改善的疾病大多數與基因有關，每一種疾病大約涉及５－１０個基因。因此，靶向篩選是新藥篩選的一個有發展潛力的重要方向和領域。

三、 藥物合理設計與篩選

也稱基于結構的藥物設計與篩選(structure-based drug design and screening)或稱理性發現（rational discovery）.

這種篩選的策略是將基于機制的篩選與藥物合理設計融合為一體，為了進行藥物合理設計，必須獲得靶標大分子的結構，特別是三維結構的信息。因此，該種篩選策略的第一步是靶標的分子結構分析。在實施中也可取已知三維結構的靶標，直接進行藥物合理設計，做為工作的起始點。如果大分子一級結構已知，三維結構尚水闡明者，可根據同源蛋白模建等方法預測其三維結構。大分子一級結構不清，只有配體結構信息的，根據其配體推導藥效基因(bparmacophore)模型，或提出假想受體，間接設計化合物。

合理性藥物發現需要理論計算－藥物設計－化學合成－生物篩選密切配合，缺一不可，其關鍵在于藥物設計。成功的藥物合理設計可大量減少化學合成和生物篩選的工作量，提高新藥發現的機率，降低獎金投入；不成功的藥物合理設計，則無異于經驗式重復篩選。目前這種篩選在學術技術領域里受重視，在經驗和理論上也取得一定進展，但在應用領域里，取得成功的例子不多。因此，有人稱理性藥物發現的時代尚未到來。藥物合理設計仍屬于輔助手段。

(來自紅軍長征論壇)