新藥IND申請中的CMC申報

藥品的化學、制造和控制，簡稱CMC，是產品成功開發并注冊上市的關鍵要素之一，CMC申報是藥品申報資料中非常重要的部分。IND中CMC的信息一般包括原料藥、制劑的組成、生產工藝、穩定性和生產控制、安慰劑的信息（特別是在臨床期）、藥品的外標簽、環境評估信息，其目的是充分證明生產商可以連續生產和提供質量穩定和統一的測試樣品。

美迪西藥物分析提供全方位的藥物分析服務，包括方法開發和方法驗證，分析測試與放行，穩定性研究，大規模分離和CMC申報文件服務。FDA對IND中CMC的信息作了限定要求：首先，應有足夠的資料證明應試藥物的性狀、質量、純度和劑量；其次在IND中需要有一個部分用以描述原料藥和制劑的組成，生產和質量控制。在IND的不同周期，需要提交的IND資料是不一樣的。

自2018年5月以后，所有到美國申報的IND需要遵循eCTD（電子通用技術文檔）要求，eCTD對CMC信息的要求主要涉及資料格式和結構。

1、提交足夠的CMC資料

在CMC資料夠與不夠這個問題上，前FDA CMC審評專家、Advaxis公司法規事務監管杜新博士認為很難有明確的共識，如果將IND的CMC資料遞交給兩個FDA審評員，他們的意見也可能不統一。提供的CMC資料是否足夠要考慮以下因素：

（1）IND在期還是期，是否含有未知或不純的成分；

（2）產品是否含有已知或極可能有毒性的化學結構，毒性高低與否；

（3）產品在測試項目過程中是否能保持化學穩定性；

（4）產品是否分布有雜質或有潛在的危害健康因素；

（5）是否有雜質分布無法被有效檢測出導致無法評估其潛在的健康危險，以及不適當的標簽。

對這些做充分分析理解后，或許就明白CMC信息究竟多少是夠的，另外，杜博士提到FDA有關Cross-reference（交叉引用），FDA將一個indication（適用癥）為一個IND，不同的indication在臨床報的時候IND可以不一樣，但藥是一樣的，其中包含的CMC信息文件是一樣的。 因此， 在進行下一個IND時無需提供CMC信息文件，只需要Cross-reference。

  杜博士反復強調，IND不同的階段安全問題自始至終都是至關重要的。臨床期主要考慮安全問題，期、期CMC除了對安全性的關注，建立臨床試驗產品與上市產品的關聯也顯得尤為重要。

2、導致CMC暫停潛在的問題

導致CMC暫停的原因主要從以下幾方面分析考慮：

（1）證明藥品安全性的信息不足，存在較高毒性隱患；

（2）臨床試驗批次雜質不合格或雜質信息表征不充分；

（3）主細胞或工作細胞庫或病毒庫的研究不充分；

（4）藥品在試驗過程中不穩定；

（5）毒理學研究未定義；

（6）非臨床試驗數據不能支持最大人體劑量的界定；

（7）臨床方案設計不符合規定的目標；

（8）臨床研究設計缺乏必要的安全監測，以及/或“試驗中止規則”未被定義或不充分；

（9）非臨床批次與臨床批次之間缺乏關聯性。

3、CMC申報中存在的常見問題

（1）原料藥中常見問題 ：雜質未定義明確，包括工藝雜質、制劑雜質、容器中浸出雜質或殘留溶劑等；對原料藥的了解不夠充分；遺傳毒性研究不充分；缺乏藥物與安全相關的臨床與臨床前關聯評價；方法及放行標準不適用。

（2）制劑中常見問題：方法及放行標準不適用；處方組成中輔料的了解程度不夠；沒有足夠的穩定性數據支持臨床周期；設備適用性問題；包材相容性問題。

（3）輔料：IND中對輔料缺乏說明；與藥物的相容性問題；標準問題（USP/NF;FDA非活性成分數據庫）；用CP標準可能會存在問題；供應商信息（期以后，供應商改變后標準有沒有變）；創新輔料的問題；動物型輔料來源問題（如瘋牛病風險）。

（4）安慰劑：重視程度不夠；CTD中問題，信息可以較制劑產品相對少，但關鍵信息不能缺。

（5）生物藥產品中常見問題：生物藥產品相對小分子藥來說結構和分子量比小分子大得多，怎樣確定其結構、純度、效和安全性的問題；生產需求條件更嚴苛—GMP認證；缺乏病毒清除；高風險產品缺乏或不適當的免疫原性測定；缺乏最終藥品無菌證據；缺乏必要的安全評估。

大分子和小分子新藥申報的CMC的相同點是：都需要符合IND要求，遵循eCTD格式，讓審評員能輕松審閱理解。其不同點如下表所示：

大分子和小分子新藥申報的CMC的不同點

4、臨床試驗注冊中的CMC的關鍵點

（1）、期臨床試驗是否必須要要cGMP。

（2）、期臨床產品是不需要按照 21 CFR 211上市產品要求，實際上21 CFR 211是主要針對的是商業產品而不是期藥品，不過還是要按照“縮減版”的cGMP要求。具體有三點：要有明確的操作規程；能夠充分控制的設備和生產環境；要準確、同步記錄生產中（包括測試）的數據。

（3）申報IND需要多少個批次批量及穩定性數據

至少兩個批次，如毒性試驗的批次和臨床試驗的批次；批量只要是代表工藝實際就可以；穩定性數據最冒險的是提交兩個點，也就是0和1個月的數據。隨著資料的整理，最后遞交的時候補上3個月的穩定性數據即可。

（4）建立藥物的雜質庫