新輔助治療應對“癌王”更有效

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10月17日，《細胞報道醫學》以封面文章形式，發表復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科教授虞先濬、施思團隊一項最新成果。該團隊發現，患者在接受新輔助治療后，胰腺癌狀態出現由“冷”變“熱”，由“糖”轉“脂”的改變；此外，靶向新輔助治療后上調的代謝免疫關鍵分子CD36（白細胞分化抗原36）可以顯著提升胰腺癌治療效果。這揭示了新輔助治療在胰腺癌微觀層面產生的作用和機制，證實靶向CD36可以顯著促進抗腫瘤免疫，并與標準新輔助治療方案產生協同作用抑制胰腺癌。

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虞先濬在工作中。受訪者供圖

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤，5年生存率僅10%，因而被稱為“癌中之王”。外科手術是當前根治胰腺癌的唯一手段，但整體手術療效尚不能令人滿意。

“手術聯合術后輔助治療是可切除胰腺癌的標準治療模式。但近年來，越來越多的研究顯示，原本放在術后的綜合治療提前到術前進行，有望獲得更好的手術療效。”虞先濬表示，這種在胰腺癌手術前進行的抗腫瘤治療，即被稱為術前新輔助治療。新輔助治療在交界性可切除胰腺癌和具有高危因素的可切除胰腺癌的治療中已經得到了廣泛認同和應用。

從治療效果來看，術前新輔助治療可以使胰腺癌降期降級，進一步提高手術根治性。然而，從作用機制層面來看，術前新輔助治療對胰腺癌帶來哪些改變，這些改變又對胰腺癌產生何種影響，醫學界尚缺乏系統研究。

為闡明這一作用機制，虞先濬、施思團隊開展了系列研究。團隊通過對白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱（AG）方案新輔助治療的胰腺癌組織進行蛋白-轉錄組測序以及生物信息學分析，發現新輔助治療后上調的基因與胰腺癌患者較長的總生存期相關。這提示除了外科學獲益外，新輔助治療在微觀的分子生物學角度也能為患者帶來獲益。

同時，通過對樣本進行分子分型，發現新輔助治療后，胰腺癌由“冷”變“熱”，即“免疫熱”的分子亞型比例顯著升高。單細胞空間轉錄組測序及組織化學染色結果也提示CD8+T細胞以及TCR克隆擴增在新輔助治療組中的比例上調。

此外，結合代謝組學測序以及代謝流實驗的結果，發現新輔助治療后胰腺癌的狀態由“糖”轉“脂”，即糖酵解水平顯著降低，而脂肪酸受體CD36其配體油酸出現上調。

由此，研究團隊認為CD36的上調可能是化療壓力下胰腺癌產生的一種代償性的代謝支流,為腫瘤細胞提供能量支持。如果阻斷這一支流，有可能提高胰腺癌新輔助治療的療效。進一步研究中，團隊通過類器官模型及動物實驗證實了這一設想，即靶向CD36可以顯著促進抗腫瘤免疫并與AG方案產生協同作用抑制胰腺癌進展。

“本研究揭示了胰腺癌新輔助治療療效的作用機制，同時為胰腺癌的新輔助治療提供了AG聯合CD36單抗這一種全新策略。”施思說，“值得注意的是，盡管本研究是基于新輔助治療后的發現，但研究結論可以推廣到晚期轉移性胰腺癌等更多人群。”

研究團隊未來將開展臨床試驗，在不同分期的胰腺癌患者中驗證AG聯合CD36單抗方案的療效。