新靶向藥物可有效治療脆性X染色體綜合征可能治療自閉癥

研究發現藥物能治療脆性X染色體綜合征的社會退縮和挑戰性的行為

美國加州大學戴維斯分校 MIND 研究所和芝加哥Rush大學醫學中心的科研人員的一項研究發現，一種針對脆性X染色體綜合征核心癥狀的處于研究階段的化合物可以有效解決該病的社會退縮以及特有的挑戰性行為，這讓它成為了針對脆性X染色體綜合征的首個此類發現，同時有可能成為自閉癥譜系障礙的首個此類發現。

這項發現是對患X染色體脆性綜合征的成年和兒童受試者的一項臨床試驗的結果。然而，它提示這種化合物可能對于不斷增長的患自閉癥譜系障礙的人群以及患有由社會缺陷定義的其他疾病的人群的至少一部分人有治療意義。這項研究今天發表在了《科學?轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志的網站上。該化合物的生產者撰寫的另一篇論文也發表在了同一期雜志上。

這項首次用于病人的藥物試驗是由國際公認的脆性X染色體科研人員、Rush大學醫學中心的Elizabeth Berry-Kravis和加州大學戴維斯分校MIND研究所的Randi Hagerman 領導的。這項研究檢查了亦稱為arbaclofen的化合物STX209的作用。該研究是與美國馬薩諸塞州坎布里奇的Seaside Therapeutics制藥公司合作進行的，該公司把重點放在了把關于脆性X染色體綜合征和自閉癥的實驗室研究轉化成治療干預手段。Seaside Therapeutics制藥公司生產了這種化合物。

“該研究證明了STX209是治療脆性X染色體綜合征的療法的一個重要部分，因為它改善了具有顯著的社會缺陷、自閉癥以及脆性X染色體綜合征的人們的癥狀，”MIND研究所的醫學主任Hagerman說。額外的研究還提示STX209可能對于沒有脆性X染色體綜合征的自閉癥有幫助。“迄今為止，對于自閉癥尚沒有靶向療法。這看上去是第一個。”

脆性X染色體綜合征是遺傳性智力缺損――它被正式稱為智力低下――的已知最常見的原因，也是自閉癥的主要的已知單基因病因。社會障礙同時是脆性X染色體綜合征和自閉癥的核心缺陷之一。美國疾病控制與預防中心（CDC）估計每4000名男性和每6000到8000名女性中間有1人患有這種疾病。根據美國疾病控制與預防中心（CDC）的數據，如今出生的88名兒童中估計有1名將被診斷為患有自閉癥。

“尚沒有食品和藥品管理局批準的治療脆性X染色體綜合征的藥物，現有的選項對繼發癥狀有幫助，但是不能有效地解決脆性X染色體綜合征的核心缺損/這是首個基于對脆性X染色體綜合征的分子理解的大規模研究，它提示這些核心癥狀可能被藥物治療控制，”該研究的第一作者、Rush大學醫學中心的兒科學、神經病科學和生物化學教授Elizabeth Berry-Kravis說。

“這項研究將有助于宣示遺傳病的靶向療法的新時代的開始，在歷史上它們一直被認為超出了藥物療法的范圍，” Berry-Kravis說。“它將成為建立在對大腦路徑的機能障礙的理解上而非對癥狀的實驗治療基礎上的治療自閉癥、智力殘疾以及發育性腦障礙的一個典范。我們希望像STX209這樣的基于機制的療法最終將被證明在長期試驗中能夠改善認知功能。

對被遺傳改造成了表現出了包括社會缺陷在內的脆性X染色體綜合征特征的小鼠的研究提示，脆性X染色體綜合征的這些行為異常是由缺乏γ-氨基丁酸（GABA）這種神經遞質造成的。這項研究說，已經在脆性X染色體綜合征的一個小鼠模型的，包括海馬區在內的許多大腦區域觀察到了γ-氨基丁酸（GABA）的減少，而且人們已經提出了一種假說，即γ-氨基丁酸（GABA）的減少是脆性X染色體綜合征患者特有的社會焦慮和社會回避的基礎。

Arbaclofen是B型γ-氨基丁酸（GABA-B）受體激動劑。激動劑是一種化學物質，它能與神經元突觸上的受體有效結合從而影響通常由自然產生的物質參與的生理反應。接受arbaclofen治療的改造成脆性X染色體綜合征的小鼠的焦慮驅動的重復行為和社會回避減少。當前的這個開創性的研究調查了arbaclofen是否會在人類受試者身上產生類似的結果。

這種藥物治療的效果是根據異常行為量表（ABC）的變量加以衡量的，這是一種用于評估藥物治療效果的行為分級評分量表。這份量表包括了應激性、冷漠/回避、模式化（重復）行為和多動性等因素的變量。

該研究發現了整個受試群體在社會回避子量表的改善，這一分析是由父母觀察到受試者的3個最有問題的行為的改善的次級評分證實的。然而，它發現了這種藥物治療在應激性的子量表上與安慰劑一樣。