施一公院士PNAS發表凋亡研究新成果

　　來自清華大學的研究人員在新研究中揭示出了Apaf-1凋亡體（apoptosome）激活caspase-9的分子機制，研究論文“Molecular determinants of caspase-9 activation by the Apaf-1 apoptosome”發表在10月13日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　清華大學的施一公（Yigong Shi）教授是這篇論文的通訊作者。施一公研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。回國后施一公在Nature等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。去年當選為中科院院士。

　　細胞凋亡（apoptosis）是生物體內絕大多數細胞在一定發育階段由基因調控的、自主的、有序的死亡過程，它對于組織進化、器官發育和機體自身穩定的維持起著重要作用。由于凋亡失調與腫瘤、神經變性、自身免疫疾病、心臟病和其他一些功能紊亂的發生密切相關，因此，凋亡作為生命科學研究中的熱點問題引起人類越來越廣泛的關注。

　　人們普遍接受的細胞凋亡機制主要有死亡受體途徑和線粒體途徑兩種。在線粒體途徑中，細胞受到凋亡信號刺激后，BH-3 only亞族蛋白和Bax亞族蛋白相互作用，促使Bax亞族蛋白寡聚化，并進入線粒體，促使線粒體釋放細胞色素C(Cytc)和Smac/DIABLO至胞質中，其中Cytc與胞質中的Apaf-1、ATP/dATP、pro-caspase-9結合，形成一個700-1400kDa、具有很強 caspase酶激活活性的大分子復合物，稱為凋亡體（apoptosome），它激活caspase-9后，依次激活下游的caspase-3及其他效應caspase，引起凋亡。

　　對于Apaf-1凋亡體激活caspase-9的分子機制，多年來研究人員開展了深入的調查，提出了兩種差異較大但又并不相互排斥的假說：近似誘導二聚化（proximity-induced dimerization）以及誘導構象（induced conformation）假說，其分別強調了啟動caspase(initiator caspase)激活的不同方面。清華大學的研究人員認為，闡明caspase-9的激活機制必須要全面地了解caspase-9與Apaf-1凋亡體之間的相互作用。

　　在這篇新文章中研究人員證實，以往報道的Apaf-1 CARD(caspase recruitment domain)結構域與caspase-9 CARD之間1:1相互作用不足以激活caspase-9。Apaf-1 CARD和caspase-9之間形成多聚復合體是caspase-9激活的基礎，而三種類型的獨特界面是多聚復合體形成的必要條件。重要的是，研究人員證實了多聚復合體上的另一個表面區域在caspase-9激活發揮必不可少的作用。

　　這些研究結果揭示了Apaf-1凋亡體激活caspase-9的分子機制，由此提供了令人信服的證據支持了銜接復合體激活啟動caspase的誘導構象假說。