早衰研究新發現：松弛DNA的會導致衰老

　　werner綜合征是一種罕見疾病，患者會表現出類似早衰的癥狀——通常在20多歲就頭發花白，30幾歲出現白內障和骨質疏松癥，60歲前死亡。

　　如今，研究人員首次得到了攜帶能夠導致此類疾病癥狀的基因缺陷的多功能干細胞。他們的分析表明，纏繞松弛的DNA引發了werner綜合征所表現的身體機能的快速下降，同樣也能促進普通人的老化。

　　長期以來，科學家們試圖了解一些使小孩看上去像老人，并在十幾歲就死亡的疾病是否真的體現了身體的老化，例如werner綜合征和早年衰老綜合征（HGPS）。方法之一是仔細檢查病人的干細胞，這是一種能夠產生不同類型組織的非特化細胞。例如，四年前，加利福尼亞州，圣迭戈生物科學研究所的發育生物學家Juan Carlos Izpisua Belmonte和他的同事們說服HGPS患者提供他們的皮膚細胞，將其改造成一類干細胞，即所謂的誘導多功能干細胞（iPS）。

　　然而當研究人員用來自于werner綜合征病人的細胞嘗試同樣的方法時，“很棘手，我們并未成功，” Izpisua Belmonte說。這些細胞損傷太嚴重而不能產生iPS細胞。因此研究者們選擇另辟蹊徑。突變使得患有這種綜合征的病人（在人群中的比例約為1/200000）要么缺少復制和修復DNA的werner蛋白（WRN），要么產生了具有缺陷的蛋白。研究團隊從擁有正常WRN基因的人類胚胎中獲得干細胞。然后在基因中剪掉兩個小片段，從而產生丟失Werner蛋白的胚胎干細胞。

　　胚胎干細胞（ES）可以產生我們身體中任意類型的細胞，研究人員最初獲得的那些細胞看起來還很正常。然而，werner綜合征的癥狀表明患者的間質干細胞（MSCs）有缺陷，這是一類更為特化的干細胞，是脂肪，軟骨和骨細胞的來源。當研究團隊誘導胚胎干細胞發育MSCs時，細胞出現了迅速的老化。例如，DNA損傷——細胞衰老的標志之一——在MSCs中普遍出現。細胞逐漸喪失了分裂能力并出現其他進入停滯狀態（稱為細胞衰老）的特征，這可能損害損傷組織自我修復的能力。這些MSCs的端粒要比正常細胞的短，這是用于保護染色體末端的結構。許多研究人員認為，這些結構的衰退導致了衰老。

　　其他研究表明，隨著年齡的衰老，機體會改變其包裝自身DNA的方式。DNA不是在細胞內自由浮動的。細胞會把遺傳物質纏繞在蛋白質周圍而形成染色質。年輕富有活力的細胞一般會將一部分染色質壓縮成有序排列的結構，稱為異染色質（heterochromatin）。Izpisua Belmonte和同事們在Science網站上的報道中稱，干細胞中異染色質的數量下降了。

　　研究人員發現，同樣的事情發生在正常衰老的人群中。他們檢測了六個年輕人，六個中年人以及老年人的MSCs，這些人都未患有werner綜合征。研究人員發現在老年組中，異染色數量存在最少，這表明，隨著年齡的增長，他們的DNA已經變得越發雜亂。

　　“這項研究提供的證據表明，異常的染色質結構...可能是遺傳性疾病werner綜合征出現早衰老特征的主要因素，”Robert Brosh說，他是馬里蘭州貝塞斯達的國家老化研究所的分子生物學家，其本人并未參與該研究。此外，他還提到，這項工作表明“有缺陷的染色質組織可能也導致了正常的老化。”

　　南加州大學洛杉磯分校的生化學家Lucio Comai說，這并不是第一次有研究指出異染色質數量在早衰條件下出現下降了。但是，“它強化了在這些疾病和衰老中染色質所起作用的重要概念”。

　　如果異染色質的減少確實驅動了衰老，研究人員也還需要確定這一過程是如何進行的。DNA緊密卷曲通常使基因沉默，減少細胞中異染色質的數量可以開啟本該關閉的基因， Izpisua Belmonte說。

　　異染色質也會阻礙轉座元件，轉座元件是我們基因組中可以來回跳躍的DNA片段。Comai指出，異染色質數量的減少會釋放這些活躍的DNA鏈，從而導致突變隨著它們的移動而發生。