昆明動物所等在人體菌群多樣性與疾病關系研究中獲進展

　　近日，中國科學院昆明動物研究所馬占山課題組在The ISME Journal上發表文章，揭示腸道菌群多樣性與疾病間不一定存在相關關系。嚴格統計分析表明只有在大約1/3情形，菌群多樣性才與“菌群相關疾病”之間具有顯著關系。

　　人體菌群主要分布在腸道、口腔、皮膚、呼吸道和生殖道五大部位，但遠不止如此，在淚液、精液及乳汁等體液乃至血液和組織內也發現了菌群的存在。傳統上，菌群一詞主要指細菌和真菌，但人體微生物還包括病毒、質粒等，所以用“微生物群系”或“微生物組”(Microbiome)表述更為準確。目前對人體微生物群系的研究仍著重聚焦于細菌，成年人僅腸道就有多達2公斤的細菌，這些細菌的細胞數量甚至超過了人體自身體細胞的數量。幸運的是這些細菌中絕大多數對人體無害，甚至有益，但也隱藏著少數機會性病原菌。菌群與宿主間通過復雜的生理生化過程與免疫、代謝、神經中樞等相互作用，因而菌群對宿主健康和疾病有著非常深刻的影響。

　　現代醫學在過去10余年最重要的進展之一即是揭示了一批“菌群相關疾病”：例如肥胖、II型糖尿病、痛風、乳腺炎、結腸直腸癌、炎性腸病、牙周炎、細菌性陰道病、過敏癥、急性皮炎、肺纖維化、自閉癥、抑郁癥等，而且這一清單仍然在不斷增加。之所以將他們稱為菌群相關疾病的主要原因是：這些疾病與菌群之間關系可能僅僅是相關關系，并不見得存在病因學上“因果關系”，或者目前尚無法確定其因果關系。也因為如此，菌群相關疾病與菌群關系的研究方法，與傳統醫學，特別是臨床醫學研究有些不同。傳統臨床醫學中所研究大多數疾病，特別是感染性疾病研究首要任務是鑒定病原（例如感冒病毒、HIV病毒）。而菌群相關疾病可能根本就沒有特定病原。更為現實的情形是：菌群作為一個“微生物群落”由數百種乃至成千上萬種細菌組成，與它們的宿主（也就是我們的身體）構成一個生態系統，或者更準確的說法：“微生物群系”(Microbiome) 。正如地球上熱帶雨林或草原生態系統的破壞最終會影響人類生存環境，菌群（微生物群系）生態系統的失衡（也就是大家已經熟知的菌群失調）可能會影響人類健康和對疾病的易感性。因此菌群相關疾病的研究往往需要生態學理論的引導。當然生態學原理應用于動植物疾病（特別是植物）的防控并不是什么新鮮事，新興的菌群“醫學生態學”依賴于生物信息學或計算生物學支撐，可以看作是微生物學、醫學與生物信息學的交叉領域。

　　比較疾病與健康個體間菌群多樣性的差異幾乎是目前所有菌群相關疾病研究的基礎分析之一，由此給人們的印象似乎是：菌群多樣性與疾病發生發展密切相關。前面所提到菌群疾病關系的“1/3猜想”即是來自于馬占山課題組對目前文獻分析后所獲得的一項發現：只有大約1/3的疾病與多樣性關系才經得住嚴格的統計檢驗。換言之，多數（2/3）情形所觀察到的相關性可能是疾病之外的隨機因素導致。這一結果可能令人有些失望，但也體現了這一研究領域目前存在的宭境。為此，作者提出了菌群相關疾病“1/3效應”猜想，并指出現有的研究基礎尚不足以建立菌群多樣性與疾病關系的一般理論。而建立該一般理論需要具備三個方面的研究基礎。其一，需要進一步擴展生物多樣性概念層次，例如，確定是否存在比多樣性指數更好的生態指標。其二，需要進行生態機制的研究，即使2/3的情形多樣性與疾病沒有關系，也應搞清楚背后的生態機制是什么，從而回答為什么會出現“1/3效應”。其三，即使菌群多樣性與疾病發生顯著相關，其實與疾病病因之間仍然存在不確定關系。疾因學研究必須回答因果關系。雖然人們可能永遠也無法鑒定出某病原，但仍然有一些突破口。例如，已經為大眾所知曉的“菌群失調”其實就是菌群生態系統穩定性的破壞，或者失衡后恢復能力的喪失。因此，至少對1/3的疾病而言，探究“多樣性—穩定性”關系可能會是一個有效的突破口。

　　或許需要說明的是：該項研究只是揭示“菌群多樣性”與“菌群相關疾病”的發生之間通常（2/3情形）并沒有統計學上嚴格的相關關系，并不是說菌群與這些疾病沒有關系。菌群多樣性就是度量菌群所具有的生物多樣性，一般是對菌群內存在的細菌種類數量和每種細菌相對豐富程度的綜合量化。

　　可能更加“悲觀”的是，馬占山認為菌群多樣性與疾病關系的1/3猜想很可能也適用于其它生態指標（模型）。菌群生態系統可能具備相當程度的穩定性（包括抗疾病沖擊能力)，而自然可能本來就如此。當然，與前面提到多樣性度量類似，其它生態指標可能也有局限性。因此，1/3猜想的意義可能并不在于1/3這個比例是否精確，而在于它提醒人們進行“多樣性-疾病關系—生態機制—疾病病因”三步曲研究的重要性。研究團隊已初步完成了對1/3關系背后生態機制的研究。病因的研究則更加復雜，必然要依賴于其它學科，特別是免疫學、動物模型實驗、臨床醫學研究等的協作。