昆明動物所阿爾茨海默病遺傳易感研究獲進展

　　阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease, AD)通常也被稱為老年癡呆癥，是發生在老年前期與老年期的一種退行性腦病，主要表現為認知和記憶功能逐漸喪失，是最為常見的一種癡呆類型。隨著我國進入老齡化社會，AD的患病率逐年上升，帶來沉重的社會與家庭負擔。根據AD患者的發病年齡與是否具有發病家族史，可分為早發型家族型AD和晚發型散發型AD：前者占5%左右，發病年齡一般都早于65歲；后者一般發病較晚，無家族史。研究表明，AD發病與遺傳相關。

　　目前，國際上對于無家族史的散發AD患者的遺傳易感開展了大規模的研究，發現了約20個主要的易感基因。這些在歐洲人群中鑒定的AD易感基因位點是否也是我國人群AD的主要易感位點呢？針對這一問題，中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組的王慧珍和畢蕊等在我國人群中對報道的AD相關基因開展了遺傳關聯分析，發現PICALM、BIN1、MS4A4E和CLU基因中的遺傳多態位點與我國AD人群發病風險顯著相關，而其他基因位點未能在研究的人群中得到驗證。進一步結合已報道的亞洲人群相關數據開展的薈萃分析顯示，PICALM和BIN1基因位點在亞洲人群中與AD發病風險顯著相關。以上研究結果為認識我國AD患者的遺傳易感及致病風險預測積累了很好的基礎數據，相關成果近期發表于Molecular Neurobiology期刊。

　　前人研究表明，早發型家族型AD主要由APP、PSEN1和PSEN2等基因突變導致。云南大學于黎課題組的姜紅燕與中科院昆明動物所姚永剛課題組的李國棟等合作，對來自云南的4個AD家系進行了檢測分析，在其中兩個家系中分別發現了PSEN1基因突變（p.M233L和p.R352C）。進一步開展的基因型-疾病表型以及腦影像指標的關聯分析顯示，這些突變具有致病性，該結果也得到突變致病性預測的支持。研究提示，PSEN1基因突變可能是我國家族型AD患者主要致病原因之一，臨床上對于家族型AD患者基因診斷可考慮優先檢測PSEN1基因突變。研究結果近期發表于Neurobiology of Aging期刊。

　　線粒體是細胞的能量工廠，其功能異常會導致包括AD在內的一系列神經退行性疾病的發生。中科院昆明動物所姚永剛課題組的畢蕊等對線粒體DNA（mtDNA）的遺傳背景與AD發病風險的相關性進行了探索，發現mtDNA單倍型類群B5與我國漢族群體AD發病風險顯著相關。系統地理學研究顯示，我國各省AD的患病率和單倍型類群B5的頻率分布趨勢有部分的重疊。對屬于B5類群的永生化細胞開展的線粒體功能檢測顯示，B5a類群的永生化細胞比起屬于其他單倍型類群的細胞表現出顯著的線粒體功能下降，這說明單倍型類群B5和其亞類群可影響線粒體功能。進一步開展的線粒體基因同素異位表達分析顯示，B5類群的古老變異界定位點m.8584G>A可導致線粒體功能顯著降低。這些結果提示，B5類群影響AD遺傳易感，很可能通過其界定位點m.8584G>A來實現，這也為古老變異疾病易感性理論提供了一個新的實驗佐證。研究結果近期發表于Neurobiology of Aging期刊。

　　上海精神衛生中心方貽儒課題組和四川大學華西醫院李濤課題組是本工作的合作團隊。

　　相關研究得到中國科學院、科技部和國家自然科學基金委的資助。