智能納米藥物助力膀胱癌灌注化療

　　膀胱癌（Bladder Cancer，BC）是世界范圍內最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一。近年來，膀胱癌的發病率呈持續快速增長趨勢。在新發膀胱癌中約75%為非肌層浸潤性膀胱癌（Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer，NMIBC），經尿道膀胱腫瘤切除術（Transurethral Resection of Bladder Tumor，TURBT）是NMIBC的標準治療手段，但受其自身細胞生物學特性的限制，膀胱癌具有較高的術后復發率。

　　美國泌尿外科協會和歐洲泌尿外科協會推薦所有NMIBC患者均應進行術后即刻膀胱灌注化療。膀胱灌注的優勢在于藥物直接作用于腫瘤，可殺傷膀胱內腫瘤細胞，包括術后殘存的腫瘤細胞、阻止腫瘤進展，同時防止腫瘤復發，并減少全身用藥的毒副作用，爭取保留膀胱，提高患者生活質量。然而，隨著尿液的產生與排泄，膀胱內灌注藥物的濃度逐漸降低。此外，灌注藥物在膀胱內滯留時間短，對腫瘤組織黏附性、滲透性及選擇性差，使得膀胱灌注僅在短期內有效。持續發揮藥效需要頻繁的藥物灌注，容易誘發耐藥性。如何提高化療藥物對膀胱壁的黏附性及對腫瘤組織的滲透性，進而有效提高療效，同時降低毒副作用成為灌注藥物研究開發的主要方向。近日，中國科學院長春應用化學研究所的陳學思、丁建勛團隊和吉林大學白求恩第一醫院的侯宇川團隊合作研發了一種正電性且具有細胞內還原響應性的聚氨基酸納米凝膠用于化療藥物傳輸（圖1），成功解決了上述灌注藥物存在的缺陷。

圖1. 智能納米藥物傳輸體系的制備及體內代謝

　　近年來，蓬勃發展的納米技術能夠提高疏水藥物的溶解性、改善其藥代動力學、提高藥物在腫瘤部位的濃度、克服多藥耐藥性，從而提高藥物的治療效果并降低藥物的毒副作用。納米技術應用于膀胱灌注具有獨特的解剖學優勢。載藥納米粒子經尿道進入膀胱后直接作用于腫瘤細胞，可減少納米粒子經靜脈給藥后在血液中發生團聚或被清除等不穩定性。由于膀胱黏膜帶負電，目前灌注藥物載體往往選擇帶正電的高分子材料，如殼聚糖等。遺憾的是目前所報道的體系存在載藥率低、藥物釋放選擇性差等缺陷，有待進一步提高改善。殼聚糖的應用甚至導致尿路上皮一定程度的壞死及脫落，從而限制了臨床應用。中國科學院長春應用化學研究所團隊開發的智能聚氨基酸納米凝膠載體很好地彌補了上述缺憾。眾所周知，氨基酸是構成生命大廈的基本磚石之一，對人體無毒無害。研究者通過開環聚合和脫保護反應成功制備了外殼為聚（L-賴氨酸）（Poly(L-lysine)，PLL）內核二硫鍵交聯的聚氨基酸納米凝膠。帶正電荷的PLL外殼可以與帶負電荷的膀胱黏膜產生靜電相互作用，從而提高納米凝膠的黏膜黏附性。富賴氨酸殘基的PLL符合細胞穿膜肽（Cell Penetrating Peptides，CPPs）的特性，可以增加納米凝膠的細胞攝取。PLL修飾的聚氨基酸納米凝膠可以高效穿透細胞膜，并選擇性地將攜帶的生物活性藥物在腫瘤細胞內高還原環境中快速釋放。

圖2. NG/HCPT的高效膀胱粘膜黏附性

　　研究者以10-羥基喜樹堿（10-hydroxycamptothecin，HCPT）為模型藥，通過擴散的方法制備出載藥率、粒徑、釋放速率都精準可控的載藥納米凝膠（NG/HCPT）。結果表明NG/HCPT能夠顯著延長模型藥在膀胱壁內的黏附時間（圖2）并增強對腫瘤組織的穿透能力（圖3）。

圖3. NG/HCPT的高效膀胱滲透性

　　用NG/HCPT對原位膀胱癌小鼠進行膀胱灌注治療，腫瘤抑制效果顯著（圖4）。NG/HCPT引起膀胱腫瘤壞死面積高達46.3% ± 2.2%，是游離HCPT組的3.8倍。

圖4. 治療后及健康鼠膀胱內面形態

　　該智能聚氨基酸納米凝膠合成過程簡單、高效且可大量制備。NG/HCPT治療效果顯著，為需要膀胱灌注化療的膀胱癌患者提供了新的有效劑型，具有良好的臨床應用潛能。這一成果近期發表在Journal of Controlled Release 上，文章的第一作者為吉林大學第一醫院泌尿外科與中國科學院長春應用化學研究所生態環境高分子材料重點實驗室聯合培養碩士研究生郭輝。