曹雪濤院士PNAS連發免疫學新成果

　　來自第二軍醫大學的研究人員在新研究中證實，鋅指蛋白ZBTB20通過抑制IκBα基因轉錄，促進了Toll樣受體(Toll-like receptor ,TLR)觸發的先天免疫反應。這一研究發現發表在6月17日的《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　文章的通訊作者是現任職第二軍醫大學和浙江大學醫學院的曹雪濤(Xuetao Cao)院士，曹雪濤院士是我國著名的免疫學家，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國內外知名雜志發表論文上百篇。

　　TLRs作為一種重要的模式識別受體，能夠識別病源微生物的結構組分和代謝產物，構成機體免疫第一道防線。TLRs信號轉導對天然免疫及獲得性免疫均具有重要的調節作用，揭示TLR信號轉導機制對于闡明機體免疫反應產生的機理、尋找免疫調節治療的新途徑具有重要意義。一直以來科學家們對TLR觸發天然免疫應答反應的分子機制了解得并不是很清楚。

　　BTB/POZ-ZF(broad complex,tramtrack,and bric a brac;poxvirus and zinc finger-zinc finger)結構域家族是一類轉錄因子,其N末端含共同的保守結構域(BTB/POZ)，能介導蛋白質間自聯作用，C端則含各種不同的鋅指結構域(以 C2H2鋅指為多)，能介導與DNA的相互作用。包括BCL-6(B cell lymphoma 6)、PLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)等在內的該家族成員參與多種細胞功能,如轉錄調節、細胞增殖、凋亡等,在DNA損傷反應、腫瘤形成及發育過程中起重要作用。然而，目前，只有少數幾個BTB/POZ蛋白被證實在先天免疫反應中發揮功能。

　　ZBTB20(Zinc finger and BTB domain-containing 20)是BTB/POZ家族的一員，以往的研究證實它在神經發生中起作用，并能抑制肝臟中的α-fetoprotein基因轉錄。然而，目前對于 ZBTB20的免疫功能仍然不是很清楚。

　　在這篇文章中，研究人員證實骨髓細胞特異性ZBTB20基因敲除小鼠，能夠抵抗內毒素性休克和大腸桿菌引起的敗血癥。由于ZBTB20缺失引起 IκBα豐度增高，NF-κB活性受損，導致了巨噬細胞中TLR觸發生成的促炎細胞因子和I型IFN減少。此外，通過ChIP和新一代高通量DNA測序檢測，研究人員證實在TLR激活后，ZBTB20特異性地結合到了IκBα基因啟動子上(+1~+60的區域)。ZBTB20能夠抑制IκBα基因轉錄，控制IκBα蛋白質表達，從而促進NF-κB激活。

　　這些研究結果表明，轉錄抑制因子ZBTB20選擇性抑制IκBα基因轉錄，是促進TLR信號充分激活以及TLR觸發的先天免疫反應的必要條件。

　　不久前，曹雪濤課題組還在PNAS期刊上發表了另一項重要的研究發現，證實了Rhbdd3蛋白是TLR3觸發的自然殺傷(NK)細胞活化的一種重要的負向調控因子，并揭示了其分子作用機制。這一發現不但有助于深入了解NK細胞如何受到嚴格調節以維持生理條件下的免疫穩態，而且為NK細胞過度活化引發的相關疾病的控制提供了潛在的藥物靶點。