有望“治愈”罕見病的顛覆性基因編輯技術

　　幾周前，位于馬薩諸塞州列克星敦的Homology Medicines完成了價值4350萬美元的A輪融資，投資者包括了5AM Ventures與ARCH Venture Partners等知名風投機構。這也讓Homology的首席執行官Arthur Tzianabos博士能夠與團隊一起，進一步研發基因編輯技術以及基因療法，把多種在研罕見病新療法推向臨床。

　　Tzianabos博士是一名罕見病領域的資深專家。他從1990年起在哈佛大學醫學院當了15年的教授，并在2005年加入了專注于罕見病療法開發的Shire公司，負責新藥早期研發。2013年起，他又先后擔任OvaScience公司的首席科學官與總裁，為患有不孕癥的女性患者帶來生育的希望。兩個月前，他出任Homology的首席執行官，將他過去25年在生物醫藥領域摸爬滾打的豐富經驗帶到了這家公司，助力罕見病療法的研發。

　　康德傳媒：是什么吸引了你加入Homology？

　　Tzianabos博士：我和幾名同事一起研究了Homology的技術細節與試驗數據，并被它的潛力所折服。理論上說，它能夠在不依賴核酸酶的前提下，高效、特異地進行基因編輯。如果理論能夠實現，那它將成為一項不可思議的神奇技術。我們在過去的五六年里一直在開發新的基因療法，也投資了不少基因療法公司，但Homology的技術平臺讓我們決定組成一個新的團隊，將這項充滿前景的創新基因療法帶給患者。我們一直感覺基因療法會重新成為眾人關注的焦點，Homology讓我們對此深信不疑。

　　康德傳媒：許多人都想把出色的科學轉化為有效的療法，但這個過程從來都不是一馬平川。與其他基因編輯技術相比，Homology技術平臺的優勢與突破性體現在哪里？你們又打算如何把它轉化為療法？

　　Tzianabos博士：這是一個很好的問題。從學術界到工業界，我一直在思考如何把出色的科學與想法轉化為有效的療法。我先說Homology的技術平臺吧。我和同事們相信它的最大優勢在于能利用“同源重組”這種在演化過程中自然存在的基因編輯方式，開發出更特異、更自然的基因編輯方法，而無需引入CRISPR-Cas9等外源系統。這些外源系統雖然能非常有效地造成雙鏈DNA斷裂，但我們還不能很精確地控制斷裂的位點，這容易產生脫靶效應。另外，我們也不能決定什么樣的序列會被插入到斷裂的位點中去。“同源重組”則不然，它無需核酸酶的參與，只需用一個簡單的AAV（腺相關病毒）載體系統，就能在體內高效進行基因編輯，修正疾病背后的基因突變。另外，這個載體系統的安全性也已經在上百次臨床試驗中得到了驗證。在我看來，這是這項技術的一大優勢。

　　康德傳媒：在臨床應用方面，你們有什么樣的打算？

　　Tzianabos博士：說到應用，我們打算先從罕見病做起。許多罕見疾病是由單個基因突變所引起的，如果我們能修正出錯的DNA，就有希望徹底治愈這些罕見病，這是前所未有的，我們一想到這個前景就感到非常興奮。我們團隊有大量罕見病療法研發經驗，相信隨著科學進步，更多導致疾病的基因突變會浮出水面。拿肌萎縮側索硬化癥（即漸凍人癥，縮寫ALS）來說吧，現在我們知道SOD1基因的突變會導致這種疾病。雖然它在全部ALS病例中只占了很小一部分，但你至少知道這種疾病背后是有遺傳原因的。因此，我們相信只要能夠找到疾病背后的基因突變，Homology的技術平臺就能得到拓展，開發這些疾病的療法。

　　康德傳媒：A輪融資能幫助你們走多遠？

　　Tzianabos博士：我們計劃利用A輪融資的資金，在臨床前檢驗把基因編輯技術轉化基因療法的可行性。我們挑選了一些很直觀的疾病模型，很容易就能確定基因療法是不是起作用。我希望能通過團隊的努力，盡快把技術推向臨床。

　　康德傳媒：Homology是否把尋求全球合作當成重要發展戰略呢？

　　Tzianabos博士：我們現在首先需要證明Homology的平臺有研發創新基因療法的潛力。當然，在罕見病療法研發領域，越早有全球考量就越好。這里的關鍵是你不能只關注美國，而需要放眼全球，尋找更多的病人。舉個例子來說吧，我們在Shire開發的法布瑞氏癥藥物Replagal在全球超過40個國家得到了批準，這對產品的市場推廣固然重要，但這對遍布全球的患者們來說則更有意義。所以尋找全球合作伙伴對我們正在研發的基因療法至關重要。

　　康德傳媒：讓我們聊一聊罕見病吧。根據我們的數據，全球有7000多種罕見病，但FDA只批準了400多種罕見病藥物，之間存在著巨大的醫療鴻溝。你認為基因組學會成為治療這些罕見病的靈丹妙藥嗎？

　　Tzianabos博士：我相信基因組學會在填補這條醫療鴻溝中起到很大的作用。你越了解疾病背后的遺傳病因，就能越有效地開發療法。具體來說，我認為目前橫跨在面前的溝壑是疾病的診斷。過去，我們常常看到這樣的情況：當一種療法被批準后，患者們就像雨后春筍一樣冒了出來，數量超出所有人的預計。這是因為他們之前沒能得到好的診斷。從這個角度看，我覺得新生兒的篩選與診斷非常有必要。這樣，我們在很早就能知道自己的孩子是否罹患罕見病，這些信息也能進一步幫助罕見病新藥的研發。

　　康德傳媒：再說說你個人吧。你在哈佛大學做了15年的教授，也看過許多早期的科學技術。在你看來，什么樣的科學有市場化的潛力呢？

　　Tzianabos博士：我覺得早期技術的風險與變數都很大，為了尋找有效的療法，我會嘗試多種不同的技術，而不是死盯一種技術。要知道，一項成熟技術的誕生要花上很多年。舉例來說，我們花了20年才把單克隆抗體從最初的發現帶到臨床應用；我們研發RNA干擾技術將近20年了，也投入了大量資金，但它現在還沒有被用于臨床；至于像肌營養不良癥和囊性纖維化這樣極其復雜的疾病，我們更難預測成熟的療法何時才會到來。所以現在我們正在做的是尋找有望在短期內轉化為成熟療法的科學技術。我們看重的是它是否能轉化為療法、是否容易開發、是否能通過所有藥物測試。

　　康德傳媒：是什么讓你下決心離開學術界，投入工業界呢？

　　Tzianabos博士：這完全是出于我父親的影響。我的父親是一名醫生，我很羨慕他能夠幫助那些深陷重病的患者，也在那個時候決定要從事相關的職業。有一天，我對我父親說：“爸爸，我想和你一樣成為一名醫生。”但他回答：“聽著我的孩子，如果你想要幫助更多的患者，最好的方法是為他們開發更多新藥。”我想這是因為他沒有合適的工具或藥物去治療處于痛苦中的病患，在目睹生命逐漸消逝的過程中所生出的無力感吧。他說話時落寞的神情一直銘刻在我的腦中，也激勵著我離開大學，投身工業界，開發新藥。另外長期以來，我與許多罕見病兒童以及他們的家人有很多交流。在我看來，罕見病不但影響兒童本身，更影響了整個家庭。為了治病，許多父母不惜舉家搬遷到另一個國家，只為給他們的孩子尋求一個有效的療法。這些患者的故事讓我感到震撼，更堅定了我投身工業界，盡早為他們帶來創新罕見病治療方案的信念。

　　康德傳媒：感謝你的分享，我們祝愿Homology能為罕見病患者帶來顛覆性的新療法。

　　Tzianabos博士：我們也同樣期待如此。現在我們談論的很多都是“治療”，而非“治愈”。我感到最為興奮的一點是我們的團隊與技術有能力徹底治愈這些罕見疾病。如果能實現這個目標，我們將感到無上光榮。