服了！一種新藥打盡所有癌癥相關DNA、RNA和蛋白質

　　今年癌癥研究成果格外引人注目，各領域英雄大顯神通，早前幾個月我們剛報道過：Benjamin F. Cravatt蛋白質組學研究組與輝瑞公司歷時多年研制而成的肺癌小分子抑制劑；Marcus Peter課題組發現的人體天然存在的廣譜癌癥殺手siRNAs；歐競雄肝癌研究課題組報道的能繞開腫瘤耐藥的自噬途徑；Uri Nir團隊人工合成了一種名為E260的化合物能徹底切斷腫瘤生機；盧冠達合成生物課題組開發了可自動檢測癌癥信號觸發機體免疫系統的基因電路；各種大規模癌癥基因組研究新聞也頻頻出鏡震撼人心。

　　這些研究都是按住癌細胞死穴、旨在治愈癌癥的重量級研究成果。

　　今天著名學術期刊《Nature Biomedical Engineering》又發文報道，一種全新的治療策略幾乎橫掃所有類型癌細胞。

　　Vadim Backman

　　西北大學工程學院的生物醫學工程教授Vadim Backman劍走偏鋒，意外發現通過控制細胞染色質結構，決定哪些基因表達或被抑制，能防止癌癥發展出耐藥性。這是一種釜底抽薪的策略，如果癌細胞不能進化抵抗化療，在藥物的進攻下它們很快就會死亡。

　　染色質對癌癥有什么用？

　　這要從癌癥顯著特征之一“無限生存”能力說起。在免疫系統、化療、免疫療法、輻射等猛烈的治療火力攻擊下，癌癥可能都不會退縮，只會暫時地縮小侵略地盤或延緩侵襲計劃，卻很少真正地消失。

　　Backman教授說：“這么艱難的環境，癌細胞是怎么生存下來的？仔細想一下，是不是所有癌癥都擁有著驚人的應變能力，進化和適應是它們每日每夜面對危險時所使用的唯一武器。”

　　Backman的目標不在于發現新藥或治療方法，而是致力于奪取癌癥賴以躲避攻擊的關鍵武器——通過調節染色質阻止癌癥的適應性行為。

　　“如果把遺傳基因比作硬件的話，染色質就是軟件，”Backman說。“癌癥這種復雜疾病并不依賴于某個單基因的行為，相反，它們取決于成千上萬個基因之間精細而復雜的相互作用。因此，靶向染色質，我們就能以全局模式調節基因表達。”

　　Backman團隊發現癌細胞染色質的堆積密度能產生可預測的基因表達變化，包裝壓縮越不均勻的癌細胞越有可能在化療下存活，包裝壓縮約均勻、越保守的細胞死亡的可能性越大。結果就是，只看染色質結構，就能預測細胞能否生存下來。

　　去年，Backman實驗室開發了一種叫分波光譜（Partial Wave Spectroscopic，PWS）顯微鏡的成像技術，可在20-200nm分辨率尺度實時研究活細胞染色質，讓癌細胞形成時染色質的轉變無處遁形。分子動力學模擬專家Igal Szleifer還為它建立了一個染色質對不同刺激反應的模型。

　　Igal Szleifer

　　基因組表達的鴻篇巨制

　　自從人類基因組被解碼后，涌現出許多針對某些基因的靶向藥物，目的是敲除或打開這些基因。“我們人類大約有2萬個基因，計算一只細胞具備的基因組表達狀態絕對是個天文數字，”Backman說。

　　基因和其狀態的可能排列組合數目驚人，改變一個基因不會給你帶來癌癥，也不可能治愈癌癥，以至于單純阻止一個基因的策略很難完全治愈癌癥這般復雜疾病。宏基因組學（macrogenomics）也許能解決這個問題。

　　染色質重置

　　正如前文所說，DNA是硬件，染色質是軟件。通過改寫軟件，就能重啟硬件。關鍵是如何重寫染色質？Backman團隊發現可以通過改變細胞核內電解質（electrolytes）控制染色質。

　　他們篩選了多種現成藥物化合物，最終確定了兩種藥物塞來昔布（Celecoxib）和地高辛（Digoxin），它們是經FDA批準的用于治療關節炎和心臟病的免疫制劑，都有改變染色質壓縮密度的副作用。

　　結合了這兩種化合物的新治療策略被稱作“染色質保護治療（Chromatin Protection Therapeutics，CPT）”或CPT化合物。在PWS監測下，研究人員觀察到CPT對7種不同類型的培養癌細胞都有驚人作用。

　　“只要2-3天，癌細胞將近全軍覆沒！雖然CPT不能直接殺死細胞，但它阻止了癌細胞的實時應變能力，僵住了的癌細胞只有死路一條。”

　　“基因的改變是永久性的，染色質的調制更像是軟件，顧名思義，它可以逆轉。你可以重編程一個神經元，也可以消除這種刺激讓它回到初始狀態。”

　　研究團隊即將開展有關CPT療法的動物模型試驗。如果在體內染色質的結構也能被藥物操縱，這項技術將擁有難以想象的前景，包括通過使正常細胞更具可塑性和適應性，治療動脈粥樣硬化、阿爾茲海默癥，延長干細胞壽命或將正常細胞轉化為干細胞。這很可能將改變醫學未來。