期待一支完美的“卡介苗”

1921年，卡介苗誕生，是迄今為止公認的唯一有效的且使用最廣泛的抗結核病疫苗。卡介苗是一類減毒的活性牛結核分枝桿菌疫苗，將其接種到機體后，通過引起輕度感染，誘導機體產生記憶性T淋巴細胞，從而達到預防嬰幼兒結核性腦膜炎和播散性結核感染的目的。自問世以來，全球約40億兒童受惠于卡介苗。但截至目前，全世界仍未實現終止結核病的目標。

卡介苗真的有效嗎

1908年，法國科學家Calmette和Guerin分離出牛結核分枝桿菌有毒株。經過13年230次連續傳代，他們在1921年獲得了對豚鼠、兔、狗、牛、馬均無致病性的疫苗株，并于同年7月首次進行了該疫苗的人體口服用藥試驗，結果證明其對人體無致病性。為了紀念這兩位科學家，人們將該疫苗命名為Bacillus Calmette－Guerin，簡稱BCG。

此后，卡介苗被法國批準用于預防新生兒結核病，并取得了顯著效果，降低了近90%的結核病病死率。1924年，卡介苗從巴斯德研究所傳播到其他實驗室。1928年以后，卡介苗在全世界廣泛使用。

我國卡介苗接種工作始于1933年，強制推行始于1949年。2002年，我國開始對新生兒免費接種卡介苗。“卡介苗被稱為‘出生后第一針’，體重達到2500克的新生兒在48小時內必須接種卡介苗。若未及時接種，應力爭在出生后3個月內接種。”首都醫科大學附屬北京胸科醫院副院長李亮說。

自卡介苗誕生之日起，關于卡介苗保護效力的爭議就一直存在。一方面，研究證實卡介苗可有效預防對嬰幼兒具有高致死性的結核性腦膜炎、粟粒性肺結核和重癥結核。據世界衛生組織數據，從2010年至2019年，我國肺結核發病率下降了24%，我國肺結核死亡人數從2000年的12萬人下降到了2019年的3萬人左右。

另一方面，結核病仍然是全球十大死因之一。在我國兒童卡介苗接種率已經超過95%的高覆蓋率下，兒童結核病仍然是常見傳染性疾病，結核兒童仍然占結核病例總數的1/10。根據世界衛生組織發布的報告，2017年全球范圍內約有1000萬結核病新發病例，其中兒童有100萬例。“正常情況下，接種卡介苗后，最起碼兒童不應該再得結核了，但這些數字說明卡介苗對結核病的保護效力其實是有限的。”李亮說，也因此，我國在1997年停止了卡介苗復種。

會有新的疫苗嗎

從1921年到2023年，卡介苗誕生已經超過100年。雖然卡介苗是不完美的，它不似天花疫苗，具有100%的保護效力，但到目前為止，仍沒有任何一個疫苗能夠替代卡介苗。“不得不說在結核病疫苗研發領域，我們處于一個很尷尬的境地。”李亮說。

這主要緣于兩點原因。李亮表示，首先是基礎研究方面尚未完全摸清結核病的發病機制，導致疫苗研發嚴重滯后。結核病源于細菌感染，相對于病毒，細菌的機理更為復雜，因此疫苗對細菌感染類疾病的防護效果通常不如病毒感染類疾病。而且結核病細胞有一層外殼，使疫苗更不容易發揮效果。

“到目前為止，我們對結核病的免疫反應，尤其是宿主免疫反應的研究還遠遠不夠。”李亮說，不同于其他急性傳染病都有一個明確的潛伏期，宿主和傳染源接觸后在一周或兩周內就會發病，結核病作為一種慢性傳染性疾病，結核桿菌在人體內的潛伏期可能是幾個月，也可能是幾年，甚至幾十年。這種潛伏期不固定的特點表明結核桿菌進入人體要經歷諸多環節，這為基礎研究增加了難度。“此外，結核菌還會不斷進化以適應人體，這也導致我們在與結核病抗爭的過程中總是處于被動。”

除了結核病本身科研難度較大，李亮認為另一個掣肘結核病疫苗研發的原因就是“我國從事結核病基礎研究的人太少了，從事結核病疫苗免疫研究的人更少”。李亮指出，目前結核病給美國、西歐等西方發達國家造成的疾病負擔較小，而結核病高負擔國家主要是經濟欠發達國家，如印度、印度尼西亞、中國、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞和孟加拉國。

“疫苗研發需要技術、資金和人才投入，擁有這些豐富資源的國家缺少研發動力和需求，而最需要結核病新疫苗的國家卻面臨資源有限的困境。”李亮呼吁更多科研人員關注結核病，投身結核病疫苗研究。雖然需要時間，但他堅信卡介苗未來一定會被更完美、更有效的疫苗替代。

結核病能終止嗎

2014年，世界衛生組織提出了“終止結核病策略”，并提出2035年目標——與2015年相比，結核病發病率減少90%，死亡數減少95%，且沒有家庭因為結核病造成災難性支出。 這一目標的核心指標是將結核病的發病率降低到10/10萬以下。

然而，2021年，全球新發結核病患者1060萬，比2020年增加了4.5%，耐藥結核病負擔增加了3%。同時，我國2021年結核病發病率約為55/10萬，與終止結核病所需達到的10/10萬還相去甚遠。對此，李亮認為，新冠疫情使全球結核病防控所取得的進展放緩、停滯甚至逆轉，也使全球結核病防控目標偏離了軌道。

“距離2035年還有12年時間，以目前的情況來看，我們的任務很艱巨。”李亮說，想要終止結核病，必須具備三個條件。第一，好的疫苗，“能提供100%的保護效力，讓人們接種后一輩子都不會再得病”；第二，好的診斷工具，“能在疾病早期或無癥狀時期就發現結核病”；第三，好的藥物，“讓患者服藥后幾天或幾周就能痊愈”。

“預防是終止結核病重要的一步，但不是全部。”李亮表示，防控策略也要變被動發現為主動出擊。目前結核病多為因癥就診，但研究表明，近一半的結核病患者為無癥狀，因此應通過健康查體發現更多潛伏的結核病。“我國人口基數大，全員篩查難以實現，但可以對高危人群進行篩查，如老年人、糖尿病患者、艾滋病患者、做過移植手術的患者等。”

其次，要控制傳染源。“雖然當前結核病提倡非住院治療，但實際上傳染病病人如果隔離做不到位，極易擴大傳播。未來應進一步做好結核病患者的隔離治療，減少疾病擴散的風險。”李亮說。

此外，終結結核病還需要動員全社會的力量，尤其加強對公眾的宣教。李亮表示，“很多老百姓認為結核病只出現在文藝作品中，這反映了人們對該疾病認識的不足，所以我們還要繼續向大家科普結核病的疾病信息、危害和防治知識等。”

今年兩會期間，結核病防治議題得到了許多人大代表和政協委員的關注。全國政協委員、復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏建議，在廣泛調研國內外肺結核醫療保障現狀的背景下，建立實施結核病免費醫療多渠道綜合保障體系。全國政協委員、中國疾病預防控制中心病毒學首席專家董小平建議，加強疾控能力建設，促進結核病診斷研發。“如果這些都實現了，那我們離消除結核病就真的不遠了。”李亮說。