朱健康院士團隊揭示植物DNA主動去甲基化的完整調控途徑

　　近日，PNAS雜志在線發表了中國科學院分子植物科學卓越創新中心上海植物逆境生物學研究中心朱健康研究組題為“Histone Acetylation Recruits the SWR1 Complex to Regulate Active DNA Demethylation in Arabidopsis”的研究論文。該研究發現了植物DNA主動去甲基化的完整調控途徑，詳細闡述了植物DNA主動去甲基化的最新機制。同時，該研究揭示了擬南芥SWR1復合體通過識別常染色(組蛋白乙酰化)和異染色(DNA甲基化)標記物而被招募到染色質上的靶向機制。

　　DNA甲基化修飾發生于胞嘧啶的第五位碳原子上，是一種很重要的、保守的表觀遺傳學標記。DNA甲基化與DNA去甲基化決定了生物體內的甲基化水平和圖譜。在植物中，DNA主動去甲基是一個在去甲基酶的作用下甲基基團被移去的過程(Zhu,Annu Rev Genet, 2009)。朱健康院士實驗室于2002年報道了首個生物體內的去甲基化酶ROS1(Gong et al.,Cell 2002)；隨后的研究表明IDM1蛋白介導了ROS1的主動去甲基化過程 (Qian et al., Science, 2012)。盡管進行了深入、系統的研究，鑒定到了首個植物DNA去甲基化復合體(Lang et al., Mol Cell, 2015),DNA去甲基酶是如何被招募到基因組上的靶位點進行去甲基化的詳細機制仍然不清楚。

　　為了鑒定新的DNA去甲基化因子，研究人員通過正向遺傳篩選體系以尋找ROS1介導的DNA去甲基化和抗沉默所需的細胞因子。研究人員鑒定到染色質重塑SWR1復合體中的兩個組分蛋白ARP6和PIE1，以及一些已知的DNA去甲基化因子，如ROS1、IDM1和MBD7。研究結果表明，含bromo結構域的蛋白NPX1和ATMBD9能夠識別由IDM1建立的乙酰化組蛋白標記，乙酰化的組蛋白標記物將SWR1復合體招募到染色質上去沉積H2A.Z；最終，在這些特定基因組DNA區域中，H2A.Z和ROS1直接相互作用從而招募ROS1去執行DNA主動去甲基化，以防止高甲基化和/或DNA甲基化的傳播（Fig. 1）。因此，該研究確定了由IDM復合物起始的植物DNA主動去甲基的完整調控途徑。

　　研究還發現甲基DNA結合蛋白ATMBD9和SCBDF1同系物NPX1通過識別特定染色質標記在DNA主動去甲基化過程中具有冗余功能。ATMBD9作為擬南芥SWR1復合物的一個新成分的發現，通過識別常染色質（組蛋白乙酰化）和異染色質（DNA甲基化）標記 （Fig. 1），提供了對SWR1復合物到特定染色質區域的募集機制的重要認知。

　　長期以來，困擾生物學研究中的一個基本問題，就是活性的常染色質和沉默異染色質在不同基因組區域是如何建立和維持的。兩個最為廣泛研究的染色質標記，DNA甲基化和H2A.Z，在植物和哺乳動物中都是相互拮抗的(Zilberman et al., Nature, 2008)。然而，這一有趣的內在機制尚未得到解決。該研究結果揭示了在許多基因組區域中H2A.Z（常染色質標記）和DNA甲基化（異染色質標記）相互排斥的機制；此外研究結果還明確了DNA甲基化修飾與H2A.Z的協同作用，發現了二者在調控DNA去甲基化過程中在染色質上的共存規律。

　　DNA甲基化圖譜對于生物體生長發育、癌癥發生和許多其他疾病，甚至對于人類衰老都是重要的，已經發現基因組上的很多位點的DNA甲基化水平的變化與人類的衰老完全相關。DNA甲基化圖譜如何改變以及基因表達的調控是受到廣泛關注的。從應用科學的角度來看，DNA去甲基化機制在保持轉基因生物中的轉基因活性進而改善生長、耐受環境變化或預防疾病等過程中有十分重要的指導價值。

　　該研究由上海植物逆境生物學研究中心聯合美國普渡大學、浙江大學、浙江省農科院等國內外研究單位共同完成，該工作得到了中國科學院、中國國家留學基金委員會等單位的經費資助。