不同生物會隨著時間的推移不斷進化，環境壓力可促使具有某些特征的個體在群體中變得更加普遍。癌癥也不例外，在不斷增殖的腫瘤中，具有最佳競爭資源和抵御環境壓力的癌細胞會逐漸占據主導地位。癌細胞的適應性（fitness）并不是一成不變的。在化療藥物的治療環境中表現最好的癌細胞可能與無藥物環境中茁壯成長的癌細胞迥然不同。因此，預測腫瘤如何隨時間演變，尤其治療進程中的腫瘤變化，一直是腫瘤學家面臨的一項重大挑戰。
此外，由于缺乏多克隆群體的多時間點單細胞抽樣和時間統計模型，在確定癌癥基因組適應性，尤其是由拷貝數改變（CNA）定義的基因適應性方面的進展受到了阻礙。
MSK計算機生物學家Sohrab Shah和乳腺癌研究員Samuel Aparicio牽頭進行了一項新研究，利用基于人類演化的群體遺傳學原理構建的機器學習方法，預測人類乳腺癌細胞克隆適應性的演變。該研究成果近日發表在Nature上，文章題為“Clonal fitness inferred from time-series modelling of single-cell cancer genomes”。
研究團隊利用乳腺上皮和原發性三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者來源的異種移植物 (PDX) 的多年時間序列單細胞全基因組測序（ multi-year time-series single-cell whole-genome sequencing）數據生成了 42,000個基因組，揭示了由TP53突變和順鉑化療誘導的CNA定義的克隆適應性動態性質。
同時，使用新的Wright-Fisher種群遺傳學模型推斷克隆適應性，研究人員發現TP53突變改變了癌細胞的適應性分布，可重復地將適應性分布在大量不同CNA相關的克隆上。
分析結果顯示，在具有TP53突變的TNBC PDX模型中，利用基于CNA基因型推斷的適應性系數準確預測了該實驗強制執行的克隆競爭動態。在三個長期連續傳代的TNBC PDX中進行藥物治療，發現該治療可導至在未治療環境中的低適應性系統發育譜系中出現順鉑抗性克隆。與之相反，來自未經治療對照的高適應性克隆被清除，表明適應性分布發生逆轉。
MSK計算機腫瘤學主任Shah博士認為：“從原理上來講，人類演化的群體遺傳模型完全契合癌癥演化推理，由于許多實際問題導至這些模型一直未能真正應用于人類癌癥的進化分析”。該研究基于人類演化的群體遺傳學原理構建的機器學習方法提供了分析患者腫瘤是否對某種治療反應有效或無效的預測方法，并識別可能引起復發的腫瘤細胞。這意味著將來可以為患者提供實時的個性化精準診療方案，改善治療療效與患者預后。
該研究的成功離不開3項關鍵創新，包括癌癥細胞異體移植、單細胞測序技術和機器學習。研究團隊利用癌癥細胞異體移植技術，將患者體內的癌癥細胞移植到小鼠體內，并在長達三年的時間內反復分析這些腫瘤的演化，探索含鉑化療和治療戒斷對腫瘤細胞基因組的影響。
Shah博士提到，“該領域一直專注于從單一時間點了解癌癥的進化，從本質上講，這種方法很容易出錯。通過多時間點分析，便可獲得更清晰的進化圖譜”。因此，研究團隊利用單細胞測序技術同時記錄了上千個癌細胞的基因組變化，并應用fitClone機器學習工具，將群體遺傳學模型應用于癌細胞，以揭示在具有不同適應性個體的前提下，癌細胞群體如何進化的問題。
研究團隊認為，基于上述技術獲得的數據，創建一個可以記錄單細胞及其后代或克隆體演化行為的模型將不再困難。結果顯示，將該模型應用于癌細胞時，數據與模型吻合度非常高。
Shah博士表示：“這個模型的美妙之處在于它可以預測哪些克隆細胞可能會不斷增殖占領主導地位，哪些克隆可能會被淘汰”。 也就是說，癌癥如何演變完全可通過該模型進行預測。
目前，CNV變化的臨床意義一直尚未揭示。因此，該研究團隊在研究過程中重點關注了CNV突變類型的演化。結果表明，CNV可影響腫瘤細胞的適應性，且這種影響是可衡量的。例如，研究發現在小鼠模型中，用含鉑化療后小鼠最終會出現耐藥腫瘤細胞，這與人類的治療過程基本類似。分析發現，這些耐藥細胞的CNV各異。
如果停止治療，腫瘤又會發生什么？
事實證明，在化療結束時獲得性耐藥腫瘤細胞會逐漸下降或消失。最初的藥物敏感細胞逐漸成為優勢細胞，表明耐藥性具有進化成本，耐藥腫瘤細胞未必可在無藥環境中保持生長優勢。
該研究在腫瘤演化領域具有重要的指導意義，其結果表明腫瘤細胞的適應性進化軌跡是可預測和可重復的。未來，我們或許可以基于血液樣本識別腫瘤中的特定克隆，預測腫瘤進化，并定制相應地診療方案。