林可霉素生物合成獲突破小分子硫醇“導演”抗生素合成

　　分子硫醇廣泛存在于所有真核和原核生物體系中，長期以來，對其功能的理解局限于對抗各種內源性和外源性因素所引起的細胞氧化還原平衡失調。近日，中國科學院上海有機化學研究所劉文團隊的發現顯然突破了這一認知“禁錮”:小分子硫醇不但可以充當廣為人知的“保護性”角色，而且可以前所未有地扮演“建設性”的角色用于指導和參與活性功能分子的體內組裝。這一發現代表了洞悉小分子硫醇在生物體系中的內在功能方面所邁出的重要一步（化學生物學），對相關化學品的“生物制造”意義重大（合成生物學）。相關成果于2015年1月14日在線發表在《自然》雜志上。

　　劉文團隊發現，兩個小分子硫醇－－麥角硫因（EGT）和放線硫醇（MSH）在林可鏈霉菌中的相互配合精確有序地導演了含硫抗感染抗生素林可霉素的生物合成。麥角硫因作為載體介導了八碳糖單元的活化、轉移和修飾；而放線硫醇則與麥角硫因發生硫醇交換而成為硫元素的供體。作為位居碳、氫、氧、氮和磷之后的第六大元素，硫元素為生命所必須并廣泛存在于各種生物體系中，但是對于如何將其有效引入活性功能分子的生化機制卻知之甚少。小分子硫醇通過兩個罕見的S-糖苷化反應主導了林可霉素的生物合成進程，不但代表了麥角硫因參與生化反應的首個范例，而且提供了一種放線硫醇依賴的硫元素引入的新模式。

　　林可霉素是一種高效廣譜的抗感染抗生素，廣泛用于對盤尼西林（青霉素）類抗生素敏感的細菌感染患者的臨床治療，市場需求巨大。我國是世界上最大的林可霉素生產國，僅以河南天方藥業股份有限公司為例，年產量即在1000噸以上。和其它大宗抗生素產品的生產相似，國內林可霉素的生產企業往往面臨發酵效價偏低、產品成分復雜等問題，而采用傳統菌種改造的手段難以有效解決。可以預見，以硫醇化學為核心的林可霉素生物合成機制的揭示，為合理運用生物學技術針對性地遺傳改造林可霉素的工業生產菌種創造了條件，提供了在發酵過程中通過組分優化與產量提高以實現降低生產成本和減輕環境污染的理論依據。另一方面，硫醇介導的單糖活化、轉移和修飾模式豐富了合成生物學的手段和元件選擇，預示著單糖可以和小分子羧酸與氨基酸一樣作為活性功能分子的構筑單元發生“模板式”的線性聚集，從而為通過設計和創造新的生物合成途徑、在“細胞工廠”中實現含糖單元的新型生物基化學品的“生物制造”奠定了分子基礎。

　　該研究得到國家基金委和科技部的支持，也是上海有機所“三個重大”突破項目之一。

上海有機所林可霉素生物合成機制研究取得重要突破