國際上將GLP原則應用于藥品、殺蟲劑、化妝品、獸藥以及食品、飼料添加劑和工業用化學品的毒理學安全性評價,決定產品能否進入市場或闡明安全使用條件,制定相關法律、法規、標準和條理,作為國家行政監督執法的依據。標準操作規程是GLP精神的具體貫徹,也是GLP的核心;SOP的建立可以盡可能地減少不同國家間、不同地區間、不同實驗室間、不同操作人之間、不同時間之間的試驗誤差。
標準操作規程(SOP)是為了有效地實施和完成藥物非臨床研究,針對每一工作環節或操作過程制定的標準的和詳細的書面文件對質量體系的運行起著至關重要的作用。GLP實驗室的日常工作均應建立在以SOP為核心的基礎之上,必須對SOP進行有效的控制和管理,以保證GLP實驗室工作有效實施。
SOP的控制和管理是指對SOP的制訂、分類、審批、發布、登記、分發、修訂/廢棄、回收/銷毀的整個過程實施控制和管理,其目的是確保SOP在其所適用的各個有關場所始終保持現時的有效性。
一、制定SOP的目的
GLP主要是盡可能避免和降低試驗中的各種誤差,確保安全性試驗結果的真實性、可靠性和完整性。
SOP是記述GLP實驗室內與常規試驗有關的各種工作程序、技術方法及業務管理等的文件,是非臨床研究常規試驗工作必須遵循的技術文件,是研究機構主要的技術資料,以確保試驗結果的完整性、可靠性和可重復性。
安全性試驗中的誤差可分為兩種類型。
①絕對誤差(系統誤差):如動物對藥物反應的個體、時辰、性別、年齡差異,對環境因素感受性的差異,對外界刺激反應的差異,儀器校正的準確性,試驗操作的習慣性和熟練程度等,這些誤差是難以避免的,只能盡量減低。
②過失誤差:如試劑變質或過期標本的處理不當,動物飼養室的條件發生急劇變化,實驗動物的質量控制不嚴,分組未隨機化,毒性反應的觀察不準,描述記錄不當,試藥保存不當,數字的計算、讀取和記錄未經核對,抓捕動物過分粗暴,患病動物的治療用藥不當,儀器使用操作不正確,瀕死動物的處理不及時等。理論上說,過失誤差基本上都是可以避免的。有效減低或(和)避免實驗中的過失誤差、提高非臨床研究質量的有效辦法是各種業務管理和各項業務操作規范化和標準化,各業務崗位上人員的操作行為有章可循、工作有序、互相銜接緊密配合。為此,各國的GLP條款中都明確規定了至少應制定SOP的若干項目。
二、SOP制定的范圍
按照我國GLP的規定,需要制定的標準操作規程主要包括以下方面:標準操作規程的編輯和管理;質量保證程序;供試品和對照品的接收、標識、保存、處理、配制、領用及取樣分析;動物房和實驗室的準備及環境因素的調控;實驗設施和儀器設備的維護、保養、校正、使用和管理;計算機系統的操作和管理;實驗動物的運輸、檢疫、編號及飼養管理;實驗動物的觀察記錄及實驗操作各種實驗樣品的采集、各種指標的檢查和測定等操作技術;瀕危或已死亡動物的檢查處理;動物的尸檢、組織病理學檢查;實驗標本的采集、編號和檢驗;各種實驗數據的管理和處理;工作人員的健康檢查制度;動物尸體及其他廢棄物的處理;需要制定標準操作規程的其他工作。
三、SOP控制與管理的主要環節
SOP的控制與管理主要包含制訂、審批、發布配布、修訂/廢棄、終止/回收。
1.SOP的制訂
SOP的制訂應注意內容的規范性、科學性和可行性。在制訂SOP時應注意其內容與GLP法規所含要求一致,新制訂的SOP在內容、實施的時間不應與現有有效的SOP產生矛盾與沖突。因此,在制訂新的SOP時,應充分研討,確認其可行性。
SOP應有唯一性識別標識,包括:名稱和(或)編號、制訂者、發布日期,頁碼以及表示SOP結束的標識等。
2.SOP的審批
《藥物非臨床研究質量管理規范》中明確要求,SOP在發布之前必須經過授權人員的審查和批準,未經批準的SOP為無效SOP。SOP應設定生效日期,授權人員審查、批準后,可不立即生效,到生效日期時再生效。
3.SOP的發布與配布
SOP發布時應做好宣貫/培訓工作,使各作業場所的工作人員和SOP所涉及的人員知曉新SOP的發布/生效日期,充分了解新SOP的內容。對SOP配布的控制關鍵在于建立管理體系中SOP的當前狀態和配布的控制清單或與之等效的控制程序。防止使用無效和(或)作廢的SOP。
對于SOP的配布應確保:在對實驗室的有效運作起重要作用的所有場所都應配置相應SOP的授權版本(主要是授權的復印件)。配置在各作業場所的SOP復印件,至少應具備復印件標識和證明其受控的標識,對于某份授權SOP,其標識應具有唯一性。對于SOP發布的控制通常有效的方法是:所有SOP的授權版本建立復印/配布記錄,明確記錄SOP的版次、配布場所、所配布授權SOP的識別號等。
4.SOP的修訂
實驗室的SOP管理者和(或)SOP使用者應定期對S0P進行審查和修訂,確保其持續適用和滿足工作的需要。
對于SOP來說,由于工作內容、方法等因素的變化經常會出現與現有實際情況存在差異的現象,或由于外部/內部條件的限制,無法繼續實施的情況,因此定期的審查和修訂是工作的需要,是保持SOP活力所不可缺少的日常“維護”工作。
對SOP修訂應提交變更申請,闡明變更理由,經批準后方可修訂。SOP修訂的要點事項與新制訂SOP大致相同,應注意的是修訂SOP時應注明修訂的內容/理由,記錄在SOP或其附表當中。對于修訂SOP的審查,一般應由原審查者進行,如另有指定,則被指定的審查者應具備相關的青景知識。
如果實驗室的SOP控制程序允許在SOP再版前對SOP進行手寫修改,則應建立相應的授權和修改程序,手寫修改的前后內容應明確,并由授權修改者簽名并標明日期。打印的修訂版本應盡快予以正式發布。
5.SOP的廢棄/回收
當SOP廢棄或產生新的變更時,原SOP的效力即行終止。對于效力終止的SOP一般應做出相關的記錄。如申請廢棄,在得到批準后,應按照回收/歸檔/銷毀的程序對SOP進行相應的處置。并及時地從所有使用和配置場所回收/撤除無效和作廢的SOP,或采取其他措施防止對SOP的誤用,以確保無效的SOP不在實驗室內繼續使用。這需要有一定的控制程序來確保失效/作廢的SOP和變更前的舊SOP得到及時的回收和銷毀。通常可行的做法是:建立回收/銷毀記錄,對所有分發的SOP建立唯一性的識別號,當需要撤除分發的SOP時,便于逐一核對,確保所有非當前有效SOP的授權版本得到回收和銷毀。出于文件湖源性的要求、知識儲備的需要和檔案管理規范的要求,對于作廢/失效的SOP的原件一般應做存檔管理。