梁艷：以器格物藥代動力學的廿載致知路

走進中國藥科大學藥物分析及藥代聯合實驗室20周年系列報道——梁艷教授

　　分析測試百科網訊 中藥是我國數千年的瑰寶，中藥的現代化研究也是歷年來我國5年科技戰略規劃里的重要部分，其中最重要的一個環節就是研究中藥的藥代動力學和毒性。當全球的小分子藥物全力轉向生物制藥研發時，中藥的作用再次提升到前所未有的高度。黨的十八大以來，以習近平同志為核心的黨中央把中醫藥工作擺在更加突出的位置，中醫藥改革發展取得顯著成績。這些成績的取得離不開科學家的工作，分析測試百科網聯合島津公司采訪了中國藥科大學藥物分析及藥代聯合實驗室梁艷教授。梁艷從師于王廣基院士，主要從事中藥復雜成分和生物大分子藥物的藥代-藥效物質基礎與作用機理研究。

中國藥科大學藥物分析及藥代聯合實驗室梁艷教授

因器入境，結緣藥代動力學

　　 梁艷首先介紹了自己與藥代動力學“結緣”的經歷。2001年本科畢業后，梁艷來到王廣基院士的實驗室做技術員，主要負責島津單級四極桿質譜儀的維護、保養工作，以及一些臨床前藥代和生物等效性研究。隨著工作中接觸日深，她逐漸對藥代動力學產生了濃厚的興趣。

　　 2007-2010年間，梁艷在王院士的指導下攻讀了博士學位，畢業后留校繼續研究工作，并于兩年后被破格評為副研究員。2014年訪學美國密歇根大學回國后，梁艷被評為中國藥科大學的特聘研究員，同時也是博士生導師。

格物致知 交叉融合

　　在藥代動力學研究領域深耕多年的梁艷，欣然為我們分享了她對該研究的認知。梁艷認為，藥代動力學是一門值得“格物致知”的學科。所謂格物就是去研究事物的內部規律、探尋本源。具體講，藥代動力學眾所周知是研究藥物ADME的，但藥物在體內作用的過程研究需要殷殷精研。

　　拿藥物代謝來說，人類CYP酶至少包含 57 個基因和59個假基因，這些基因被分成了 18 個家族和 43 個亞家族，主要存在于人體的腎臟、小腸和肝臟組織中，藥物進入體內后具體是如何代謝的，哪些代謝酶介導了藥物的轉化、有什么臨床意義等，如果能做通、做透需要付出大量的時間與物質成本。

　　梁艷還認為藥代動力學是一門易于“交叉融合”的學科。因為藥代動力學貫穿了藥物研發的全過程，且與藥物發揮藥效、產生毒性都息息相關，所以藥代動力學可以和藥學研究的各個學科進行交叉融合研究。真正把藥物的體內外藥代動力學特征弄明白，不僅可以極大促進藥物研發，還能保證用藥的科學性與安全性。

中藥和生物制藥研究的異同

　　梁艷主要從事中藥藥代動力學和生物大分子藥代動力學研究，談到兩者的異同她說：“近幾年，我做了一些中藥和生物藥的PK-PD結合研究，二者的確是既有異曲同工之妙、又有大相徑庭之處，其中主要的共同點是，兩者都是非常復雜的體系，研究難度較大。”

　　關于相同點梁艷舉例最近自己開展的腦蛋白水解物、脾蛋白水解物的研究。首先，無論是腦組織還是脾臟組織，其中蛋白都非常復雜，而蛋白本身的結構復雜，水解后會產生系列的肽段，首先需要尋找這些生物藥中存在哪些蛋白，然后再計算這些蛋白的特征肽段，在對這些特征肽段定量分析的時候你會發現，每個特征肽段在質譜上會以帶不同電荷的形式出現，有2價、3價、甚至5價6價的，而在每個不同折合分子量下又有不同碎裂方式，這種復雜性導致生物大分子的檢測難度非常大。相似的，中藥藥代動力學也一樣，中藥方劑或單味藥材中可能都存在不同類的化合物，比如靈芝孢子粉其中的活性成分包括多糖、三萜、脂肪酸等，如果想全面揭示中藥體內外物質基礎及其體內過程難度非常大。

　　當然區別之處也很大，大部分蛋白、多肽藥物在體內容易降解、濃度低、半衰期短，量效關系不明顯等；另外，很多蛋白藥物，尤其單抗類抗腫瘤藥物的作用靶標是清晰的，而中藥的作用時常是弱結合和多靶點的，詮釋作用靶標難度很大。

中藥和中藥藥代動力學

　　中藥作為我國國寶，已經傳承千年。梁艷分享了自己對中藥的理解。

　　首先，中藥歷史悠久、種類繁多；“本草”一辭首見于《漢書》，在此之前，藥物學文獻稱為“藥論”，而編纂于嘉靖三十一年至萬歷六年間的藥物學總結性巨著《本草綱目》中 ：共載藥1892種。《本草綱目》以“部”為綱，以“類”為目對中藥進行分類，共有水、火、土、金石、草、等十六部。各部之下再分若干類，如草部 被分為山草、芳草、隰草、毒草、蔓草、水草、石草、苔類、雜草等十一類。目前，中國各地使用的中藥已達5000種左右，把各種藥材相配伍而形成的方劑，更是數不勝數。

　　其次，中藥作用機理復雜、發揮藥效的影響因素多：傳統中藥及其方劑常有四氣五味、升降浮沉、歸經、十八反、十九畏、配伍及禁忌等。中藥方劑還有君臣佐使，七情和合，有其自身內存規律和科學基礎，不單是藥物功效的相加或相減，而更具有減毒增效，優化組合的作用。關于中藥四性的現代研究， 現在主要從對中樞神經系統、植物神經系統、內分泌系統、代謝功能等的影響進行研究。

　　此外，要打破中藥安全無毒的認知：眾所周知是藥三分毒，實際上毒性也是指藥物的特性；后來才用以專指毒性較大的藥物。藥之特性，用對了可以治病救人，用錯了傷人害命。對于中藥，一言以敝之，就是用毒藥治病。醫圣張仲景更有精辟之論：“藥，以能治病，皆謂之毒，大凡可避邪安正者，均可稱之為毒藥“。隨著中藥的廣泛應用，關于中藥毒副反應的報道逐漸增多，公眾對有毒中藥的應用和其安全性的質疑也隨之而來，為了避免和減少中藥毒性反應的發生，合理應用有毒中藥顯得尤為重要。

　　研究中藥藥代動力學的意義

　　關于研究中藥藥代動力學對中藥發展的意義梁艷表示，中藥藥代動力學對于中藥的研發意義重大，因為中藥行業一直面臨著“創新難有、改良不易、競爭無序、淘汰不力”的局面，近年來，醫藥產業全行業都在“提質增效”從而實現高質量發展，而對于中藥產品來說，其內在質量還有待提高、基礎研究需要不斷加強，從而加快中醫藥的產業化和國際化，而中醫藥在現代化和國際化進程中還面臨著巨大的挑戰。而造成這種挑戰的一個重要因素就是中藥體內外物質基礎不清、作用機制不明、毒效關系不知。

　　中藥及其復方需要進行藥代動力學研究，藥及藥代動力學研究是近十多年興起的中藥藥理學分支，主要是用數學模型來定量描述中藥各組分在體內的動態過程。它對中藥藥理學及中醫臨床醫學的發展有著重要的意義。（1）首先通過中藥藥源性成分在體內的吸收研究，可以揭示中藥可能的藥效物質基礎是什么？（2）通過對中藥的分布研究，尤其在靶組織內的分布研究，可以考察中藥可能的作用靶標，揭示其發揮的是直接干預還是間接調控作用；（3）通過對其排泄、代謝研究，可以考察其是否會和其他藥物聯用產生DDI，或者中藥成分間的協同拮抗作用。

　　總之，中藥藥動力學研究是闡明中藥發揮藥理活性及其產生毒性機理必不可少的環節。

定性定量，質譜為先

　　整個藥代動力學研究工作需使用大量的分析儀器，質譜在其中發揮了最大的作用。梁艷使用的質譜儀器主要包括兩類，其中一類是高分辨質譜，如QTOF、IT-TOF等。這類質譜用于未知化合物及其代謝物、以及蛋白多肽的鑒定，也就是定性工作。

　　另一類則是GCMS、 LC-MS/MS等單位分辨率的質譜，一般是用于內源性物質（體內的代謝組、脂質組）和外源性藥物及其代謝物的定量分析。

　　談到對質譜的要求梁艷表示，定性工作對質譜的要求是：更高的分辨率、更高的質量準確度、更快的掃描速度、更高的靈敏度。相比之下，定量工作對質譜的要求更加注重其在重現性、靈敏度上的性能表現。

成果斐然，島津儀器功不可沒

　　梁艷團隊獲得了豐碩的研究成果與榮譽，部分成果、榮譽包括：在領域權威期刊發表了多篇論文、研究成果獲得江蘇省科技進步一等獎、教育部科技進步一等獎、國家科技進步二等獎等等。

　　這些成果和榮譽的獲得離不開分析儀器。梁教授告訴我們，這些分析儀器在她們工作中發揮了非常重要的作用。藥代動力學是描述藥物在體內過程規律的方法之一，這些規律又是靠數據來模擬的，數據則主要靠儀器的采集和輸出而來。甚至可以說，沒有這些儀器，整個研究就只能紙上談兵、畫餅充饑。所以，分析儀器是實驗建設過程中的重中之重。

　　梁教授還為我們舉了一些小例子，其中一個例子就是她們基于島津LCMS-IT-TOF等進行了系列開拓性的研究工作，建立了多項適用于復雜組分定性、定量的關鍵技術。

廿載隨行，島津“寶庫”

　　 梁艷所在的實驗室與島津公司共建的聯合實驗室成立于20年前，島津的儀器也伴隨梁教授的科研生涯20載有余。梁教授對島津公司的分析儀器深有感觸。“首先，我對島津產品最直接的感受就是琳瑯滿目，種類繁多，從分析天平到色譜、光譜、質譜再到醫療器械，感覺是只有你想不到的，沒有島津做不到的。”

　　第二點感觸是：島津公司的儀器經久耐用，質量過硬。她還親切地介紹說實驗室中配備了多種島津的分析儀器，從單級四極桿、三重四極桿、IT-TOF到MALDI-TOF都有，有的5歲，有的已經20歲了。目前為止，這些質譜都沒有更換過分子渦輪泵或者特別昂貴的高壓板、電源等部件，維護成本非常低。

　　 第三點感觸是：島津儀器的性能非常好，課題組20年前購買的2010A單機四極桿至今還能正常工作，且穩定性、重現性還很好；可以說，島津一直在用強硬的質量打造常青的品牌。

　　第四點感觸是：除了儀器本身的優良性能之外，島津的售后服務出類拔萃，快捷、方便，一個電話隨叫隨到。工程師們從不計較工作時間和強度，何松宏、袁曉波、馬新海等工程師經常會加班加點到深更半夜的情景令人動容，也讓梁艷記憶猶新、感觸頗深。

　　梁艷也回憶了自己學習期間以及實驗室成立之初，島津儀器給予的大力支持。梁教授在攻讀博士期間發的JCA、DMD等工作都是基于島津公司的2010A和IT-TOF完成的。

　　實驗室建立之初更是主要依靠島津的儀器，包括帶紫外、熒光、電化學檢測器的HPLC（那時用的工作站還是使用熱敏紙打印的7A），后來的2010、 2010EV、20AD、20ADxr、30A，再到各種質譜。

　　島津公司無論是在硬件建設方面還是助力成果輸出方面都做出了巨大的貢獻。梁艷對島津公司長期以來的大力支持表達了誠摯的謝意。

攜手共贏

　　“我們實驗室幾乎所有的研究方向都要依托于儀器分析，無論是經典的臨床前/臨床PK，還是中藥藥代、大分子藥代，組學研究還是靶標的發現，都需要進行一系列的測試工作。”梁艷談到未來規劃時說，“我們希望加強多組學平臺的建設，比如脂質組、蛋白組、靶向蛋白組等關鍵技術的完善。另外，我的恩師王廣基院士也一直強調藥物或者內源性分子不僅要能測得到，還要能看得見。我們對島津公司的質譜顯微鏡技術期待已久，同時也期待和島津公司一如既往地繼續合作，取得共贏。”

尾語祝福

　　 梁教授在采訪結尾訴出了與島津公司共同的愿景，“感知責任、優質回報、合作共贏”，希望通過與島津公司的通力合作讓彼此機緣生根、情誼愈深、成果繽紛。

　　 梁艷最后引用了《秦風·無衣》中的名句為聯合實驗室和島津公司送上了美好的祝愿：與子同澤、與子偕作；與子同裳，與子偕行；與子同德，與子共贏。期待與島津公司共同努力，創造更加美好的明天！