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  •   芳胺和雜環芳胺廣泛存在于藥物分子、天然產物以及有機功能材料中,如Abilify Maintena、Ibrance與Sprycel等天然產物或者具有生理活性的小分子中就具有芳胺的結構單元。傳統上合成芳胺的方法主要有Ullmann偶聯反應,Buchwald-Hartwig偶聯反應,Chan-Lam偶聯反應等一些經典偶聯反應。但這些反應需要預先對芳烴底物進行預官能團化,把底物轉變成相應的鹵代物等,導致反應步驟冗長,原子經濟性差等問題。近年來,過渡金屬催化芳烴的C-H活化/胺化反應為芳胺類化合物的合成提供了一條新途徑,因其避免了芳烴底物的預官能團化,反應過程更加高效簡潔。然而這些反應通常需要使用化學計量的銀鹽、銅鹽等氧化劑,這不僅會給反應體系中添加許多不必要的副產物,給反應的后處理造成困難,影響原子經濟性,同時化學氧化劑的引入也可能會對反應中的還原消除步驟造成影響,進而影響產物的生成。

      有機電合成利用清潔的電能驅動氧化還原反應,無需外加化學氧化劑或還原劑,同時其電流電位可以精準調控,在合成化學中具有巨大的應用潛力。最近十年,有機電合成,作為一種綠色、簡便、高效的合成方法,受到了越來越多的化學家的關注。然而,通常依賴直接電解的傳統有機電合成依然面臨諸多亟待解決的難題,例如如何實現化學性質相近的碳氫鍵的選擇性轉化。梅天勝課題組一直致力于金屬有機電化學合成研究,基于“電極調控金屬價態?金屬調控反應選擇性”的研究理念,融合電化學和金屬有機化學,發展了過渡金屬作為分子電催化劑的間接電解策略。利用配體調控金屬催化劑與電極之間的電子轉移以及反應選擇性,構建了電促金屬催化碳氫鍵轉化新體系。本文中,作者結合電化學陽極氧化與過渡金屬催化,耦合陰極析氫,通過對電流的精準調控,分別實現了弱配位導向基導向的芳烴碳氫鍵的選擇性胺化與胺化環化反應。

      首先,作者通過篩選確定了最佳的反應條件:以5 mol%的五甲基環戊二烯基銠[Cp*RhCl2]2作為催化劑,3.0當量六氟磷酸鉀作為電解質,2.0當量特戊酸鉀作為堿,MeOH為反應溶劑,60℃加熱,電流為1.0 mA的條件下電解,成功實現了弱配位基團導向,銠催化的電化學胺化反應。在類似的條件下,將電流提高至2.0 mA,能夠進一步實現胺化環化反應。

      確定反應的最佳條件后,作者對胺化反應底物普適性進行探究。該反應體系對鹵素、甲氧基、保護的氨基、乙酰基、三氟甲基、砜基等官能團都有良好的兼容性。總的來說,當芳基底物鄰位上帶有取代基時,反應效果較好。能夠以50%-82%的收率得到相應的胺化產物,胺化與胺化環化產物的比例從2:1到8:1不等。芳基底物鄰位沒有取代基時,反應效果較差,產率由55%到73%不等。可能是由于鄰位取代基具有一定的位阻效應,能夠促進反應的發生。除了嗎啉之外,胺類上含有乙酰氧基、酯基、保護的氨基、羥基以及藥物或天然產物衍生的六元環狀仲胺均能很好地參與反應,以中等收率得到鄰位胺化的產物。

      隨后作者對胺化環化反應的底物普適性進行了探究,總的來說,鄰位帶有取代基的芳基底物反應效果較好,能以中等及以上的收率得到環化的產物。間位帶有取代基的底物需要將催化劑當量增加至10 mol%才能將收率提高至中等。反應中甲氧基、鹵素、乙酰基、三氟甲基等官能團均能夠很好地兼容。

      最后,作者通過一系列實驗對反應機理進行了初步探究。氘代實驗結果初步證明了C?H鍵活化為可逆步驟。平行KIE實驗可獲得kH/kD為1.7,表明C?H鍵活化步驟可能是反應的決速步驟。相應的反應中間體,循環伏安法以及控制實驗說明反應可能經歷高價銠中間體(RhIV or RhV)。

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