梅奧診所嫡系部隊Vyriad成功牽手輝瑞與Merck

　　近日，從梅奧診所分拆出來的Vyriad宣布與Merck/輝瑞合作，在一項1期臨床研究中評估溶瘤病毒Voyager-V1聯合PD-L1抗體Avelumab治療轉移性結直腸癌的安全性與療效。

　　關于轉移性結直腸癌（mCRC）

　　結直腸癌是我國乃至全球高發的惡性腫瘤，據統計，全球范圍內結直腸癌的發病率位居所有腫瘤的第3位，成為全球第四大癌癥殺手（肺癌，肝癌和胃癌之后），其中患有轉移性結直腸癌（mCRC）（癌癥已從原發部位擴散）的患者平均5年生存率約為11％。

　　20%的結直腸癌（CRC）診斷時已發生轉移，25~30%的II/III期CRC治愈性手術后5年內復發，多數需全身治療。

　　治療方案可能因癌癥擴散的位置而異，但主要包括手術、放射治療、化療和/或靶向治療。

　　mCRC的典型一線方案為FOLFOX/CAPOX或FOLFIRI/CAPIRI標準化療聯合靶向藥物，例如靶向血管內皮生長因子（VEGF）的貝伐單抗，以及靶向內皮生長因子受體（EGFR）的西妥昔單抗、帕尼單抗。

　　目前，免疫治療mCRC也取得了一定的進展，在2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）mCRC的末線治療。

　　就在上周，BMS宣布旗下的Nivolumab聯合ipilimumab獲得FDA批準用于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進展的MSI-H/dMMR mCRC。同時，這也是該適應癥的首個免疫聯合療法。

　　更多的免疫療法治療mCRC仍在處于臨床階段，其中不乏溶瘤病毒免疫療法。在一項Ⅰ期臨床試驗中，一線治療失敗的12例mCRC患者在化療前經肝動脈給予溶瘤病毒NV1020治療4周，所有患者均出現CEA水平下降，中位生存期為25個月，其中1例腫瘤體積縮小75%。

　　關于溶瘤病毒療法的最新進展

　　迄今為止，唯一獲FDA批準的溶瘤病毒療法是安進的Imlygic（talimogene laherparepvec或T-Vec），于2015年獲批用于治療黑色素瘤，雖然銷售額很小 --部分原因是檢查點抑制劑具有令人印象深刻的療效。

　　然而，在臨床開發中有十幾種或更多的溶瘤病毒，開發溶瘤病毒的公司已成為大型藥企的收購目標。今年5月，強生公司向BeneVir支付了1.4億美元的預付款，該交易可能使其價值超過10億美元，而其他交易則由阿斯利康，百時美施貴寶，勃林格殷格翰和輝瑞等公司完成。

　　此次，輝瑞和Merck參與開發的是Vyriad公司擁有的溶瘤病毒Voyager-V1療法。Vyriad公司是一家臨床階段的溶瘤免疫病毒治療公司，于2016年3月由Omnis與Magnis Therapeutics合并組建而成。該公司基于梅奧診所、邁阿密大學和耶魯大學醫學院的研究，開發出溶瘤性水皰性口腔病毒（VSV）和溶瘤性麻疹病毒平臺，旨在選擇性破壞癌細胞而不傷害正常組織。其中，溶瘤性水皰性口腔病毒（VSV）的主要候選藥物就是Voyager-V1。

　　Voyager-V1溶瘤病毒單獨治療

　　Voyager-V1（VSV-IFNβ-NIS）來源于水泡性口炎病毒（VSV），是溶瘤病毒的一種，在侵入癌細胞體內后，會在其中大量復制，并在復制過程中促使癌細胞裂解死亡。

　　它還編碼人類干擾素β（IFNβ），引起腫瘤中的炎癥反應，以增強抗腫瘤免疫反應并增加腫瘤特異性。另外，Voyager-V1表達顯影劑（甲狀腺碘化鈉同向轉運蛋白NIS）可以對病毒的傳播進行成像。

　　獨特之處：非侵入性成像

　　Vyriad公司開發的溶瘤病毒的一個獨特特征是它們被設計成允許非侵入性地監測治療動物和患者中的病毒傳播。這是通過使用可分泌的標記肽如癌胚抗原（CEA）或甲狀腺碘化鈉同向轉運體（NIS）實現的，其將放射性碘濃縮到病毒感染的組織中，不僅可用于非侵入性成像，還可用于增強腫瘤殺傷。

　　殺瘤的雙重機制：

　　臨床前研究表明，Voyager-V1的工程病毒提供了一種有效的癌癥治療方法，能夠在雙重機制過程中自身擴增并選擇性地破壞癌細胞。

　　溶瘤階段：病毒感染，選擇性地復制并迅速破壞癌細胞，腫瘤內感染中心的徑向擴張/混合；

　　免疫階段：快速溶瘤刺激宿主的免疫系統，免疫細胞浸潤和殺傷，緩慢破壞剩余的未感染腫瘤細胞。

　　根據Voyager-V1在實體瘤患者瘤內（IT）首次人體研究的初步臨床結果：

　　到目前為止，還沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT），以及劑量水平之間相關AE的發生率、強度或持續時間沒有差異；

　　IT注射后病毒血癥和血清IFNβ低于檢測水平；

　　所有患者都有證據表明CD4和CD8 T細胞上PD-1表達增加，表明單次病毒注射后T細胞活化；

　　腫瘤微環境（TME）分析顯示，一些患者的腫瘤中CD3和CD8細胞的浸潤增加；

　　與治療前和未注射的病變相比，注射的病變中FoxP3和CD68陽性細胞的數量發生變化；

　　兩名患者在第3-15天的SPECT/CT結果顯示，溶瘤病毒在腫瘤中復制并且伴隨著在周邊的淋巴細胞/中性粒細胞轉運。

　　（數據來源：AACR）

　　目前，Voyager-V1的四項1期臨床研究正在進行靜脈內和腫瘤內給藥途徑的安全性與有效性的探索。

　　PD-L1抗體Avelumab（BAVENCIO？）單獨治療

　　2014年11月，Merck和輝瑞宣布成立戰略聯盟，共同開發和商業化avelumab。

　　Avelumab是一種人類抗程序死亡配體-1（PD-L1）抗體。Avelumab通過阻斷PD-L1與PD-1受體的相互作用，已證實Avelumab在臨床前模型中能解除T細胞介導的抗腫瘤免疫應答的抑制。Avelumab還表現出在體外通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）誘導NK細胞介導的直接腫瘤細胞裂解。

　　該藥物已獲得FDA批準用于治療轉移性Merkel細胞癌（MCC）和既往接受過鉑類化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）的患者。

　　目前，Avelumab正在JAVELIN臨床開發計劃中進行評估，該計劃涉及至少30個臨床計劃，包括7個III期臨床試驗和超過15種不同腫瘤類型的近8，300個患者。

　　仍未有證據表明Avelumab對實體瘤安全有效。

　　溶瘤病毒與檢查點抑制劑聯合治療

　　其實，溶瘤病毒與檢查點抑制劑的聯合并非沒有先例。

　　之前我們介紹過，如果癌細胞周圍識別癌細胞的免疫細胞多，那這個腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。免疫檢驗點抑制劑對大量“熱腫瘤”有非常好的效果，而對“冷腫瘤”則基本無效。

　　眾所周知，免疫檢查抑制劑是通過影響不同類型的T細胞從而來啟動抗癌免疫攻擊，如果腫瘤內本來就沒有什么T細胞，那么這些抑制劑也不會有很好的治療效果。

　　而溶瘤病毒正好幫了免疫檢查抑制劑的一個大忙，通過感染腫瘤細胞可以誘導出大量的免疫細胞侵潤腫瘤，將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”，從而增強免疫檢驗點抑制劑的抗腫瘤活性。

　　基于此，許多溶瘤病毒與檢查點抑制劑的聯合的臨床研究正在進行。

　　一項2期臨床試驗正在測試CTLA-4抗體 Ipilimumab與Imlygic (T-VEC)聯合治療晚期不可切除黑色素瘤患者的療效和安全性。早前結果表明，相比較于CTLA-4抗體Yervoy(Ipilimumab)單藥治療，該聯合療法使得患者的總體反應率翻了一番。

　　另外，PD-1 抗體Pembrolizumab與Imlygic(T-VEC)聯合用于治療黑色素瘤正在進行3期臨床試驗。此前的結果表明，該聯合治療使得這類患者的應答率提升至了為62%，并且比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預期緩解率(通常約為35%-40%)要高得多。

　　另一款已上市的PD-L1抗體Atezolizumab與Imlygic(T-VEC)聯合用于治療三陰性乳腺癌和結直腸癌肝轉移也正在進行1期臨床試驗。

　　Alise Reicin

　　Merck生物制藥業務全球臨床開發負責人Alise Reicin表示：“Voyager-V1的早期臨床研究表明其在實體瘤的有效性，我們對該溶瘤病毒療法的潛力感到興奮。目前，我們正在研究如何將Voyager-V1與Avelumab結合起來，以促進患者護理。”

　　總結

　　PD-1/L1抑制劑作為單藥使用，相對于傳統療法，已經取得了相當輝煌的成就。與其他臨床化療或藥物聯合使用，都極大的提高了提高癌癥控制率和生存率。

　　我們也期待Voyager-V1與Avelumab的聯合使用能夠發揮溶瘤病毒與檢查點抑制劑的免疫治療組合方案的作用和潛力，造福更多的實體瘤患者。