正常情況下，遠端腎單位的皮質集合管在醛固酮調節下，增加Na+的吸收，促進K+和H+的分泌。本型腎小管酸中毒發病機制尚不完全清楚。目前認為醛固酮缺乏以及遠端腎小管對醛固酮反應降低是主要發病環節。醛固酮缺乏使遠端腎小管不能潴留Na+ 、排K、排Cl-，泌H+而引起高氯性酸中毒與高血鉀。腎素缺乏是低醛固酮血癥的主要原因，其次還包括血管緊張素Ⅱ不足，腎上腺皮質球狀帶生物合或障礙等。腎素分泌不足是與腎小球旁器的結構與功能障礙有關。腎小球硬化與間質纖維化均可導致腎小球旁器的損傷。其他，腎素前體轉化障礙，前列環素缺乏，容量擴張，內皮素作用也與腎素分泌減少有關。腎小管對醛固酮反應低下可能與腎小管的醛固酮受體損害有關，主要是Ⅱ型受體。研究表明，低醛固酮血癥與腎功能損害無關。而內生肌酐清除率下降與尿NH3排出正相關。提示某些輕度腎功能損害的DRTA可能與遠端腎小管結構與功能損害有關。病變不僅累及α間介細胞H+泵功能缺陷，也累及主細胞造成Na+ -K+運轉缺陷，故亦稱為全遠端腎小管性酸中毒。此外，有人提出本型腎小管性酸中毒是由于氯的再吸收過多(氯分流學說)。由于氯的再吸收相對較鈉多，故體內NaCl增多，細胞外液擴張，血壓升高與血腎素與醛固酮降低；同時遠端腎小管穿膜電位下降，因而泌鉀障礙，引起高鉀血癥與酸中毒。另外，其發病機制因根底疾病不同而有所差異：
1.慢性小管、間質腎臟病所致者 遠端腎小管細胞功能有損害，排H+、K+減少，產氨減少致排氨減少，發生酸中毒和高鉀血癥，或因同時有近端腎小管對HCO3-重吸收障礙，尿中有大量HCO3-丟失，而加重酸中毒。
2.醛固酮分泌不足或腎小管對醛固酮反應降低所致者 則遠端腎小管排泌H+ 和K+障礙，以致H+ 和K+在體內潴留， HCO3-從尿中丟失，而發生酸中毒和高鉀血癥。高鉀血癥由于抑制腎臟產氨(最重要的尿緩沖物質)，因而使H+排出受限制，也加重酸中毒。