MCTD具有其他結締組織病相似的多系統受累的癥狀。
1.皮膚損害
多數伴有皮膚損害，表現為手和手指腫脹，皮膚繃緊、變厚，呈臘腸樣改變；部分可有狼瘡樣皮疹及蝶形紅斑，狼瘡帶實驗陽性。此外，可有彌漫性血管炎改變及皮膚局限性色素減退或沉著，85%以上的患者伴有雷諾現象。
2.關節炎和肌炎
患者有類似JRA的多發性關節炎，但多數不留后遺癥。MCTD的近端肌肉常有壓痛和肌無力。
3.心、肺、腎、神經及食管病變
兒童心臟受累較成人常見，可有心肌炎、心律不齊，少數可見二尖瓣脫垂。肺動脈高壓常見。肺部病變常見于晚期，最終可導致肺間質纖維化和肺功能損害。表現為活動后呼吸困難和肺動脈高壓，也有胸痛和肺底啰音者。腎臟病變較系統性紅斑狼瘡（SLE）相對少見，但目前報道仍有20%以上的患者出現腎炎，甚至死于腎衰竭。約有10%出現神經系統異常，尤以三叉神經痛常見，其他如器質性精神病、血管性頭痛、非化膿性腦膜炎、癲癇及外周神經病。本病常有食管運動降低，食管遠端2/3處的蠕動降低和食管兩端括約肌功能低下是本病的特征性改變。
4.其他表現
約1/3的患者有發熱、淋巴結腫大、肝脾腫大等。常有中度貧血，但溶血性貧血少見。少數患者伴有干燥綜合征或慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。