主要機制是宿主對EBV的免疫監護功能有缺陷。T細胞控制功能可能完全缺陷如致命的傳染性單核細胞增多癥，或者部分缺陷如淋巴瘤樣粒細胞肉芽腫。高IgM綜合征是由于CD40L的突變，從而影響T細胞/B細胞間的反應和B細胞向類型轉化漿細胞的有效分化所致的。
在APLS，FAS基因突變引起淋巴細胞積蓄可能直接導致LPD。在ALPS中，凋亡缺陷的嚴重程度是發生淋巴瘤的重要的危險因素。在無免疫缺陷的人群中，散發的FAS突變也與發生淋巴瘤有關，也支持了FAS基因的突變是發生淋巴瘤的重要因素這一觀點。
在AT，繼發于ATM基因突變的異常DNA修復機制是發生淋巴瘤、白血病和其他腫瘤的重要原因。在NBS，也存在DNA修復的缺陷，但是發生淋巴瘤遠較其他腫瘤多見。在分析PID與腫瘤的因果關系中，一個鮮明的例子是，AT或WAS病人在接受骨髓移植治療后，對惡性腫瘤的易感性明顯減少。
慢性抗原刺激可能也使一些病人容易發生淋巴瘤。在CVID病人中，慢性抗原刺激可導致肺和胃腸道的淋巴組織極度增生。這一良性的淋巴組織增殖容易發生淋巴腫瘤，但目前尚無直接的因果關系的證據。
總之，PID是LPD的前驅病變。在一些疾病中，在發生LPD前往往存在淋巴樣極度增生，如ALPS和WAS。WAS病人常伴血清單克隆免疫球蛋白出現，其淋巴結可含明顯的漿細胞增生，其中一些病例為單克隆漿細胞增生。但是，單克隆擴增，尤其為小克隆擴增時，并不一定發展為淋巴瘤。例如，在CVID，VJ-PCR可檢測到自限性克隆性B細胞群。高IgM綜合征的特征是外周血B細胞僅表達IgM和IgD，淋巴結缺乏生發中心，病人常出現產生IgM的漿細胞廣泛增生，最常見于結外病變，如胃腸道、肝臟和膽囊。這些病變可以非常廣泛，以致在發生明顯的淋巴瘤表現之前已是致命的。