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  • 發布時間:2023-08-23 12:27 原文鏈接: 概述善思達的藥代動力學

      吸收與分布:由于水溶性極低,善思達在肌肉注射后直至被分解為帕利哌酮和吸收進入全身循環之前的這段時間內會緩慢地溶解。單次肌肉注射給藥后,血漿中帕利哌酮的濃度逐漸升高,血藥濃度達峰時間(Tmax)的中位數為13天,制劑中的藥物最早從給藥后第1天即開始釋放,持續釋放的時間最長可達126天。

      在三角肌部位單次注射善思達(25-150mg)的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28%。在起始治療階段的第1天和第8天分別在三角肌部位注射150 mg和100mg劑量的善思達,有助于使體內的藥物濃度迅速達到治療所需濃度。善思達的釋放特點和給藥方案使得患者體內的藥物濃度持續保持在治療濃度范圍之內,在25-100mg劑量范圍內,善思達的給藥劑量與帕利哌酮的總暴露量之間成正比,給藥劑量超過50mg后,Cmax值增加的幅度低于劑量增加的幅度,在三角肌部位注射給予100mg劑量的善思達后,穩態時的峰谷濃度比為1.8,在臀肌部位注射給藥時,穩態時的峰谷濃度比為2.2。在25-150mg劑量范圍內給予善思達后,帕利哌酮的表觀半衰期的中位數介于25-49天之間。

      給予善思達后,帕利哌酮的(+)和(-)旋光異構體之間可發生相互轉化,(+)異構體與(-)異構體的AUC之比介于1.6-1.8之間。

      群體藥代動力學分析結果顯示,帕利哌酮的表觀分布容積為391L。帕利哌酮外消旋體的血漿蛋白結合率為74%。

      代謝與清除:單次經口給予1mg速釋的14C-帕利哌酮制劑1周后,從尿液中排出的原形藥物占原給藥劑量的59%,提示帕利哌酮在肝臟中未被廣泛代謝。在尿液中回收到的放射活性約占總給藥劑量的80%,在糞便中回收到的放射活性約占總給藥劑量的11%。體內試驗中共發現了4條代謝途徑,即脫烷基、羥化、脫氫及苯并異惡唑環開環,但通過任何一種途徑代謝的量均未超過總給藥劑量的10%。盡管體外試驗的結果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代謝反應中有一定的作用,但體內試驗中并無證據表明這兩種同功酶在帕利哌酮的代謝過程中發揮重要作用。群體藥代動力學分析結果顯示,CYP2D6底物快代謝型和慢代謝型受試者口服帕利哌酮后,帕利哌酮的表觀清除率無顯著差異。在人肝微粒體中進行的體外研究結果顯示,帕利哌酮未明顯地抑制由細胞色素P450同功酶(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5)催化的藥物代謝。

      體外試驗結果顯示,帕利哌酮是P-糖蛋白的一種底物,在高濃度下對P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在體內試驗中獲得類似的數據,此試驗結果的臨床意義尚不明確。

      單次給予善思達25-150mg后,其表觀半衰期中位值為25到49天。

      善思達與帕利哌酮口服緩釋制劑對比:相對于帕利哌酮每日給藥,善思達可以每月給藥。在不服用口服補充藥物的情況下,初始給藥方案(第1和8天三角肌給予150和100mg)可以使帕利哌酮濃度迅速達到穩態。

      總的來說,起始治療階段給予善思達后總的血漿藥物濃度在口服6-12mg帕利哌酮緩釋制劑后的藥物暴露的范圍之內。按照起始階段的用藥方案給予善思達可以使患者體內的藥物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮緩釋制劑后的暴露量范圍之內,即使是在給藥前一天(第8天和第36天)的濃度也能保持在此范圍之內。與服用帕利哌酮緩釋片后情況相比,給予受試者善思達后,帕利哌酮的藥代動力學在受試者間的變異性較低。由于這兩種產品的血藥濃度時間曲線有所不同,所以在對其藥代動力學特征進行直接比較時應慎重。

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