成年期發病，50～60歲發病多見，平均發病年齡為54.2歲（31～78歲），男性發病率稍高，緩慢起病，逐漸進展。首發癥狀多為自主神經功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟失調，少數患者也有以肌萎縮起病的。不論以何種神經系統的癥狀群起病，當疾病進一步進展都會出現兩個或多個系統的神經癥狀群。
1、自主神經功能障礙
自主神經功能障礙（autonomic dysfunction） 往往是首發癥狀，也是最常見的癥狀之一。常見的臨床表現有：尿失禁、尿頻、尿急和尿潴留、男性勃起功能障礙、體位性低血壓、吞咽困難、瞳孔大小不等和Horner綜合征、哮喘、呼吸暫停和呼吸困難，嚴重時需氣管切開。斑紋和手涼是自主神經功能障礙所致，有特征性。男性最早出現的癥狀是勃起功能障礙，女性為尿失禁。
2、帕金森綜合征
帕金森綜合征（parkinsonism） 是MSA-P亞型的突出癥狀，也是其他亞型的常見癥狀之一。MSA的帕金森綜合征的特點是主要表現為運動遲緩，伴肌強直和震顫，雙側同時受累，但可輕重不同。抗膽堿能藥物可緩解部分癥狀，多數對左旋多巴（L-dopa）治療反應不佳，1/3患者有效，但維持時間不長，且易出現異動癥（dyskinesias）等不良反應。
3、小腦性共濟失調
小腦性共濟失調（cerebellar ataxia） 是MSA-C亞型的突出癥狀，也是其他MSA亞型的常見癥狀之一。臨床表現為進行性步態和肢體共濟失調，從下肢開始，以下肢的表現為突出，并有明顯的構音障礙和眼球震顫等小腦性共濟失調。檢查可發現下肢受累較重的小腦病損體征。當合并皮質脊髓束和錐體外系癥狀時常掩蓋小腦體征的發現。
4、其他
（1）20%的患者出現輕度認知功能損害。
（2）常見吞咽困難、發音障礙等癥狀。
（3）睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、睡眠結構異常和REM睡眠行為異常等。
（4）其他錐體外系癥狀：肌張力障礙、腭陣攣和肌陣攣皆可見，手和面部刺激敏感的肌陣攣是MSA的特征性表現。
（5）部分患者出現肌肉萎縮，后期出現肌張力增高、腱反射亢進和巴賓斯基征，視神經萎縮。少數有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝視麻痹。