遺傳性腎炎是一基底膜病，而膠原Ⅳ是構成基底膜的主要成分，本病發病機制可能有如下幾點：
1.分子生物學
Ⅳ型膠原是基底膜的主要膠原組分。單個Ⅳ型膠原蛋白鏈進入細胞后形成三螺旋分子，然后分泌出細胞，進入胞外基質。在哺乳動物基底膜，至少包含5種遺傳學上不同的Ⅳ型膠原分子。與其他的膠原蛋白相同，前膠原蛋白Ⅳ鏈由一個主要的膠原區和一個羧基末端的非膠原區組成。膠原區含有甘氨酸-X-Y的三聯體重復序列，X和Y代表各種其他氨基酸。Ⅳ型膠原分子三螺旋的形成是從在相關鏈的羧基末端非膠原區形成二硫鍵開始的。將這些鏈折疊成三螺旋結構并向氨基末端進行，這個過程類似于拉上拉鏈。Ⅳ型膠原與間質膠原蛋白在兩方面有重要的不同，這些特性影響了它所能形成的大分子結構。首先，間質膠原蛋白從細胞內分泌后失去了其羧基末端的非膠原區，而Ⅳ型膠原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端區。其次，Ⅳ型膠原蛋白鏈間隔有大量甘氨酸-X-Y重復序列，這樣就增加了三螺旋的彈性。Ⅳ型膠原三螺旋通過分子間不同類型的連接方式形成網狀結構：
(1)末端對末端連接：即2個Ⅳ型膠原三螺旋的羧基末端相連接。
(2)4個三螺旋在其氨基末端產生共價作用。
(3)側連接：即一條三螺旋的羧基末端連接在另一條三螺旋的膠原區上。這些相互作用形成了有彈性的、非原纖維的、多邊的支架。已經克隆出6個編碼Ⅳ型膠原的基因，分別編碼α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其鏈的COL4A1及COL4A2的基因位于13號染色體上；編碼α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)鏈的基因COL4A3及COL4A4位于2號染色體上；編碼α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)鏈的基因COL4A5和COL4A6位于X染色體的長臂上；COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分別頭對頭排列，共用一個雙向的啟動子。這些基因有相似之處，每個基因都有約50個外顯子，由基因3′端的幾個外顯子連接于編碼的羧基末端區。編碼羧基末端序列的不同導致了抗原特異性、分子大小和電荷的異質性等特點。
Habib等和DiBona發現Alport綜合征的基底膜羥脯氨酸含量比對照組減少，但基底膜羥脯氨酸含量的減少也是許多非Alport綜合征腎臟疾病進展期的特征。Tina等發現Alport綜合征患者尿中排出羥賴氨酸糖苷增多，這意味著膠原的分解加強，但Schroeder等卻發現Alport綜合征患者與其他小球疾病患者尿中排出的羥賴氨酸糖苷無差別。
Kleppel等報道Alport男性患者的腎小球基底膜缺少Ⅳ型膠原蛋白的α3和α4鏈，后來證明這些鏈的缺乏是由于編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因突變所致。直接和間接證據表明α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)和α5(Ⅳ)鏈在構成腎小球基底膜和其他基底膜時的特殊關系，這些鏈同時分布在胎兒和成人的腎臟、眼、耳蝸和脈絡膜叢的基底膜中，由此可以解釋本綜合征可同時存在眼、耳異常。
α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈只有與α5(Ⅳ)鏈一起才能構成三螺旋，因此COL4A5基因突變阻止了這些鏈構成腎小球基底膜。目前猜想有兩種編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因的突變類型阻止了α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈構成基底膜。任何影響α5(Ⅳ)鏈羧基末端區的突變都能阻止其與α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈的連接，從而阻止三螺旋的形成。改變α5(Ⅳ)膠原區甘氨酸殘基的突變可妨礙正常折疊成三螺旋，從而導致所有鏈的降解(前膠原自殺)。用基因工程的方法培養COL4A5突變細胞或轉基因動物的方法可以證實這種假說。
2.腎損害進展的機制
對于COL4A5通過什么途徑最終導致腎功能衰竭尚不清楚。盡管Alport綜合征的男性在出生時腎小球基底膜即缺乏α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)、α5(Ⅳ)鏈，但許多年后才出現明顯的腎小球濾過和選擇性通透性異常。在組織學水平，從Alport綜合征男性幼兒的腎小球基底膜變薄到成年男性的彌漫性腎小球基底膜增厚和分層，需要相當長的一段時間，這與腎小球濾過和選擇性通透性改變的自然病程是平行的。因此，需要研究在此過程中基底膜的分子組成發生了什么變化、本病腎小球硬化的過程在哪些方面是獨特的、哪些方面與非奧爾波特綜合征的腎小球改變是相似的等等問題。
α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈常出現在系膜和腎小球基底膜的內皮下區。在糖尿病腎病和膜增生性腎小球腎炎的病程中，這些鏈從腎小球基底膜中消失，但仍在增寬的系膜中存在。在奧爾波特綜合征，α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈的分布沒有這樣的變化，這些鏈在整個腎小球基底膜都存在。膠原蛋白Ⅴ和Ⅵ在正常時也只分布在系膜和內皮下的基底膜，而在Alport綜合征時則分布在腎小球基底膜的全層，并隨著腎小球的硬化而積累，但在糖尿病腎病和膜增殖性腎小球腎炎時從腎小球基底膜中消失。在奧爾波特綜合征，腎小球其他基質成分如層黏素的A鏈和B鏈、硫酸肝素、nidogen和蛋白糖苷的分布也不正常。
Melvin等觀察到Alport綜合征男性患者腎小球基底膜中淀粉樣蛋白P缺失。這種物質是腎小球基底膜、系膜和血管壁的正常糖蛋白組分。盡管已知淀粉樣蛋白P能與Ⅳ型膠原蛋白羧基末端非膠原區結合，但其在體內腎小球基底膜上的配體仍未鑒定出來。
尚不清楚這些腎小球基底膜成分的異常是否有功能學上的重要性，但可以肯定COL4A5基因的突變在某些方面改變了某些基底膜成分的生物合成和分泌。