小腸瘺發生后的局部損害和全身影響受諸多因素的影響，其中最主要的影響因素是瘺位置的高低、流量的大小以及引流的通暢程度。小腸瘺發生后機體可出現下面一系列的病理生理改變。
(1)體液、電解質的紊亂和酸堿失衡：成年人每天胃腸道分泌量為7000～8000ml，其大部分在回腸和近端結腸重吸收。所以十二指腸和空腸上段高位小腸瘺者每天丟失腸液量較多，可高達數千毫升。因此，如病人未能得到及時適量的補充，很快即可出現明顯的脫水以及酸堿失衡表現，嚴重者可導致周圍循環和腎功能衰竭、低血容量性休克，甚至死亡。
在丟失大量水的同時尚有電解質的丟失，具體視瘺的部位而異。如主要丟失胃液則電解質丟失以H+和Cl－為主，如損失的以腸液為主則以Na＋、K＋和HCO3－為多。隨著電解質的丟失必然會影響酸堿平衡。大量堿性腸液的丟失則引起代謝性酸中毒，如主要丟失酸性胃液則產生低鉀性堿中毒。
低位小腸瘺的水、電解質丟失較少，如遠端回腸瘺每天失液量僅200ml左右，很少引起嚴重的生理紊亂，因而對全身的影響較小，適當補充后多能維持平衡。
高位小腸與結腸間的內瘺使一長段具有重要消化吸收功能的腸段曠置，可產生嚴重腹瀉及水、電解質失衡和營養障礙。
(2)感染：腸瘺發生后，腸內容物流入腹腔，常引起急性彌漫性腹膜炎，如不及時引流則可導致中毒性休克，甚至在短時期內死亡。如瘺的位置較低、瘺口小、流量低，則可先引起局限性腹膜炎，隨后發展為腹腔膿腫，膿腫穿破后形成腸外瘺。如引流不及時或不通暢，感染可繼續加重，發展為敗血癥。亦可伴發應激性潰瘍出血、肝功能受損、ARDS以及多器官功能衰竭。腹膜炎及腹腔膿腫是腸瘺早期最主要的病理損害，早期發現和及時有效的引流極為重要，可中斷其發展，為下一步治療提供有利的條件。
(3)營養不良：由于瘺出液中大量消化酶的丟失，不僅使腸道消化吸收功能嚴重受損，而且會喪失大量的蛋白質。同時腸瘺病人常不能進食，因此必然造成顯著的負氮平衡，出現不同程度的營養不良。患者體重急劇下降，貧血，低蛋白血癥，器官萎縮。不但傷口愈合不良，而且由于免疫功能低下而發生嚴重感染。過度的消耗最終致惡病質而死亡。這種改變在高位小腸瘺較低位瘺為突出。
(4)瘺口周圍皮膚糜爛：受消化液中酶的消化腐蝕，瘺口周圍皮膚常出現潮紅和不同程度的糜爛。其范圍逐漸擴大，難以控制和治療，且疼痛劇烈難忍。低位小腸瘺瘺口周圍皮膚亦可發生濕疹和皮炎，或發生癤腫及蜂窩織炎等軟組織感染。
(5)腸瘺本身的病理改變：腸瘺的發展變化與其最終結局總是與腸瘺所在部位的腸管與鄰近組織的病理情況密切相關。在早期，腸瘺附近的腸管多有水腫和炎癥，并常伴有相應的動力障礙，因而導致腸內容物的滯留以及腸內壓的增高，使瘺口繼續增大，瘺出液亦增加。經過引流及抗感染等其他治療后，腸壁及周圍組織的炎癥及水腫逐漸消退，腸道的通暢性恢復，瘺口亦隨之縮小，流出量開始減少。腸瘺周圍粘連、肉芽組織增生形成管狀瘺，最后瘺管被肉芽組織填充并形成纖維瘢痕而愈合。這是小腸瘺由小變大，經過妥善處理后再由大變小而最終愈合的過程。
有一部分瘺不能自然愈合，需進一步手術治療。為了便于指導臨床治療，根據腸瘺的全身及局部病理變化過程，可把整個病理過程分為3個階段：
第一階段：從腸瘺的發生到病情穩定，一般為2～3周。這一階段的主要矛盾是腹膜炎、腹腔膿腫和由于丟失大量腸液所造成的水、電解質失衡。在治療上應針對上述幾個矛盾采取積極有效的措施，力爭使病情早日穩定。
第二階段：腹膜炎已得到控制，膿腫已被引流，腸液的丟失開始減少，病情相對穩定。隨著病期的延長，營養問題將轉為主要矛盾，應把減少腸液的丟失、補充營養、促進腸瘺的縮小及傷口愈合放在重要地位。如果此階段曠日持久，仍可發生其他并發癥，甚至導致病人衰竭而死亡。
第三階段：全身情況從穩定轉向好轉，體重開始增加，瘺口局部隨著肉芽組織的增生和瘢痕的形成而逐漸縮小，大部分管狀瘺可自行閉合。不能自行閉合的管狀瘺以及唇狀瘺，也具備了進行手術修補的條件，經過必要的準備可擇期進行手術治療。