本病的發病機制尚無定論，只有一系列觀察和推斷：
1.系膜對大分子的攝取過度 研究發現，給受試動物靜脈注射外源性蛋白，可引起類似本病的變化，提示長期大量蛋白尿可導致上皮細胞損害，腎小球系膜細胞過度負荷即可發展為腎小球局灶、節段硬化。
2.腎小球內血流動力學改變 在本病發生中腎小球毛細血管襻內高壓的作用十分重要。研究證明：動物模型行部分或大部腎切除，剩余腎組織半年左右即發生局灶、節段硬化。提示該病發生可能與血流動力學改變有關。其機制可能是剩余腎組織中代償性毛細血管高壓，以及入球、出球小動脈擴張，腎小球毛細血管襻向體循環完全開放，導致腎小球高灌注、高跨膜壓，濾過蛋白及其他可溶性分子增加，從而引起毛細血管襻上皮、內皮細胞損害及系膜細胞功能紊亂。如給予飲食控制或血管緊張素轉換酶抑制藥治療，使腎小球毛細血管內高壓狀態減輕，局灶、節段硬化的發展隨之減慢，這更能說明腎小球毛細血管襻內高壓的作用。
3.高脂血癥 本病的發生、發展與高脂血癥呈正相關。研究發現：①在食物中增加脂肪可使受試動物發生腎小球硬化，其腎小球病變程度與血脂升高程度一致。②先天性肥胖大鼠生長過程中能自然發生局灶、節段性腎小球硬化。③以降脂藥物治療后，隨著血脂的下降，腎小球損害也減輕。④人類肥胖者伴血膽固醇、三酰甘油增高及心肌肥大者，腎臟可出現類似原發性局灶節段性腎小球硬化病變。此類情況通過控制飲食、減肥使體重下降，隨之尿蛋白減少，腎病綜合征得以緩解。
高脂血癥引起腎小球局灶、節段硬化的機制可能是腎小球系膜細胞具有攝取低密度脂蛋白(LDL)的能力，系膜細胞上具有氧化LDL受體，因此腎小球能攝取氧化LDL，而氧化LDL是一種引發血管硬化毒性最強的脂蛋白。LDL刺激腎小球系膜細胞增生及細胞死亡，從而導致腎小球硬化。如前述腎小球內血流動力學改變以及高濾過狀態均可導致腎小球局灶、節段硬化及蛋白尿。另外，腎小球內脂質沉積也是局灶、節段硬化發生的原因。腎小球內單核巨噬細胞或系膜細胞吞噬了沉積的LDL，形成泡沫細胞(foam cells)，而泡沫細胞在動脈硬化的發展中起著重要作用，所以更支持腎小球局灶、節段硬化與動脈硬化之間，存在共同的發病機制。盡管在微小病變或膜性腎病時血脂比本病要高，但腎小球泡沫細胞浸潤均不及本病嚴重。腎小球脂肪沉著還可引起腎小球毛細血管內皮細胞損傷，以及血小板、巨噬細胞、單核細胞聚集，刺激產生細胞因子如IL-1、TGFβ等，這些均能使腎小球系膜細胞增生、細胞外基質成分增加和腎小球毛細血管腔內凝血。
4.腎小球內單核巨噬細胞浸潤 單核巨噬細胞能產生多種細胞因子，該類物質刺激系膜細胞增生導致腎小球硬化。本病時單核巨噬細胞和組織相容抗原(MHC)陽性的1a 細胞數目增多，這些細胞的數量與局灶、節段硬化的病變程度相一致。這種細胞及細胞黏附因子(ICAM)可激活巨噬細胞，使腎小球巨噬細胞的功能活躍。同時，腎間質的單核巨噬細胞也明顯浸潤，其浸潤程度與蛋白尿及腎功能損害程度相一致。另外，腎小球內上述病變與膽固醇含量及肥胖病發展過程也有關。應用潑尼松治療后間質單核巨噬細胞浸潤減輕，隨之腎功能好轉，但腎小球細胞浸潤及硬化難以減輕，蛋白尿也不會好轉。
5.腎小球毛細血管襻內節段性凝血 可使激活的血小板釋放血小板活化因子(PAF)、血小板源生長因子(PDGF)等，這些因子作用于系膜引起病變。實驗證明應用抗凝藥物如肝素、華法林，或用血栓素抑制劑，均可減輕腎小球局灶、節段硬化病變，減輕蛋白尿，而不影響腎血流量及腎小球濾過率。
6.血漿因子作用 本病腎移植后可迅速復發，復發率可達35%～50%。因此，考慮可能有某種血漿因子致病。近年有人曾對本病患者進行免疫吸附治療，可使尿蛋白減少，停止吸附后尿蛋白復升，再次吸附仍可使尿蛋白減少，提示病人血液中有一種使腎小球毛細血管襻通透性增加的物質。
7.臟層上皮細胞病變 在本病的發生、發展中，不僅系膜基質增生起著重要作用，而且上皮細胞的病變可能為本病的起始灶。病理觀察注意到，本病起病時既有臟層上皮細胞肥大(不增生)、胞質稀釋、伴毛細血管襻肥大，使得濾過面積增大而濾過液漏出不暢，形成假細胞。肥大而擴張的毛細血管襻與假細胞一起粘連于腎小球囊，形成節段硬化的起始灶，在此基礎上發展至硬化。
8.遺傳因素 雖然同胞親屬中發生本病者報告不多，但有報告本病于MHC抗原全部相同的供腎者移植后復發率為82%，不完全相同的親屬供腎復發率53%，而其他異體供腎復發率35%，高度提示遺傳因素。在實驗動物中也有明顯的種系傾向。