尚不清楚，有學者提出兩種假說：一是損傷-瘢痕學說，即認為FSGS是腎小球受損后修復反應的結果，與機體其他部位損傷后出現瘢痕的本質是一樣的，是一被動過程(這在繼發性FSGS的病變形成過程中更突出)；另一假說是主動致病學說，即認為FSGS是腎小球固有細胞受某些致病因子的刺激后被激活，進而主導病變的形成，是一主動過程，足細胞的演變是其中的一個非常關鍵的環節。值得注意的是，這兩個假說并不是完全對立的。實際上，原發性FSGS更可能是病因及發病機制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機制可能在不同程度上都參與了病變的形成。只是在不同的亞型、病變的不同階段發揮作用的程度大小不同而已。