慢性特發性低鉀血癥的發病機制尚未完全闡明。有人就本綜合征發病環節提出4種假說：
1.血管壁對ATI的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多。
2.近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡；低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鉀。
3.前列腺素生成過多，使腎小管失鈉，血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統。
4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙，使氯化物重吸收減少，鉀排泄增多導致低鉀血癥；低鉀血癥刺激前列腺素E2的生成，并使血漿腎素活腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高。前列腺素E2升高后血管對ATI不敏感，因而血壓正常。
近年來的臨床與實驗研究對Bartter綜合征發病機制的認識有了很大的進展，認為Bartter綜合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na 的轉運障礙所致。目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來，由于這些離子通道蛋白發生了喪失功能的基因突變，致使離子轉運功能發生障礙。正常腎單位髓襻升支厚壁段對Cl-、Na 再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鉀-2氯運載體（bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2）進行的。由于細胞內Na 與C1-較細胞外低，NKCC2將Na 、K 、2Cl-運轉入細胞內，仍維持電中性。上皮細胞的基側膜上有Na -K -ATP酶能把過多的Na 泵出細胞外，進入血液。另外，還有腎臟特異性基側氯通道（kidney specific base lateral channel，CIC-kb）把Cl-泵出細胞外，經血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調節鉀通道（ATP-regulated potassium channel，ROMK）。NKCC2的轉運速率是由ROMK對鉀再循環進行調節，即ROMK為NKCC2提供有效的K 濃度，保證管腔的正電位。
基因研究推斷，上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發生突變，都可能出現離子轉運障礙，從而導致Bartter綜合征的發生。不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter綜合征的不同的亞型。目前認為，由于NKCC2功能喪失性突變，導致Na 、K 的再吸收障礙；ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2運載體的轉運速率，損害了K 的再循環過程對K 的再吸收。所以，只要上述環節中任何一種環節上發生了功能喪失性突變，都會削減上皮細胞電位差，減少上述離子重吸收的驅動力。
髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl-減少，細胞外液量輕度降低，繼發高腎素、高醛固酮血癥和腎小球旁器增生與肥大。由于氯化鈉大量流經集合管，刺激泌H 、泌K ，加上高醛固酮血癥，因而引起低鉀血癥和代謝性堿中毒。腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，促進激肽、血管舒緩素生成，前列腺素生成增多，使血管對血管緊張素反應降低，血壓保持正常，無水腫表現。最近研究發現，Bartter綜合征患者單核細胞NO合成酶（ecNOS）mRNA水平呈高表達，尿中NO代謝產物NO2-/NO3-與cGMP平行升高，推測由于NO產生增多，減少血管張力，認為也是Bartter綜合征患者血管對血管緊張素反應性降低的原因之一。有關ecNOS在Bartter綜合征發病機制中的作用，尚需深入研究。