成骨源性肉瘤患者病程長短不一，從出現癥狀到就診短則數天，長達數年，平均3～4個月。好發部位在膝關節周圍。最早出現的臨床癥狀是疼痛，多為隱痛，持續性，在活動后疼痛加重。夜間痛較明顯。患部出現包塊，包塊增長速度常以月計，當腫塊明顯增大時可出現鄰近關節的反應性積液，關節活動受限。早期疼痛常于輕傷后突然發生，腫脹開始輕微，以后逐漸加重，呈偏心性梭形腫脹。腫塊硬度不一，因腫瘤質地而異，溶骨性病損者較成骨者為軟。患處皮膚發亮，表面靜脈擴張，皮溫升高。如腫瘤體積較大并鄰近關節，可影響關節功能。部分患者就診時已有其他部位轉移。
腫瘤體積的大小可根據腫瘤部位的深淺，以及腫瘤侵及軟組織大小而不一。腫塊局部伴有壓痛，其硬度根據腫瘤組織內所含的骨組織多少而不同。瘤體較大時則可出現皮膚表面血管怒張現象。
最典型的發病部位是四肢的管狀骨（占80%），特別是股骨（40%）、脛骨（16%）和肱骨（15%）。股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端是最常見的部位。50%～75%的成骨源性肉瘤發生于膝關節附近。在腓骨、髖骨、下頜骨、上頜骨和脊柱骨的成骨源性肉瘤相對少見。顱骨、肋骨、肩胛骨、鎖骨、胸骨、尺骨、橈骨和手足部的小骨成骨源性肉瘤罕見。在長管狀骨中，成骨源性肉瘤主要發生于干骺區。發生于骨干的成骨源性肉瘤約占2%～11%。成骨源性肉瘤可以蔓延至骺端，尤其當骺板閉合以后，但發生于骨端的成骨源性肉瘤卻非常罕見。骨骺成骨源性肉瘤（epiphyseal osteosarcoma）主要見于股骨髁。
病人自出現癥狀至來院就診時間多在2～4個月內。成骨源性肉瘤細胞分化較好者，來院就診時間較晚，可在出現癥狀半年左右。就診時病人全身情況良好，疾病發展到后期可出現發熱、體重減輕、貧血等中毒現象。出現肺轉移的病人最初肺
部可以無癥狀，晚期出現咯血、氣憋及呼吸困難。