噻嗪類和其它利尿藥、皮質醇類、酚噻嗪類、甲狀腺制劑、性激素類、口服避孕藥、苯妥英鈉、煙酸、擬交感神經藥、鈣離子通道阻滯劑，異煙肼可產生難以控制的高血糖，當病人同服本品和上述藥物時，應注意觀察病人血糖水平的變化。停止服用上述藥物時，應注意觀察是否出現低血糖。某些蛋白抑制劑（如水楊酸鹽、磺酰胺類、氯霉素、丙磺舒等）對二甲雙胍的影響較小。而磺酰脲類與血清中蛋白結合率高，比二甲雙胍更易于與這些藥發生相互作用。 非甾體抗炎藥，其他強蛋白抑制劑、水楊酸類、磺胺類可增強磺酰脲類的降血糖作用。有環丙沙星能增強格列本脲降糖作用的報道。有咪康唑與降糖藥同服可引起更為強烈低血糖反應的報道。二甲雙胍和呋喃苯胺酸可互相影響對方的藥動學參數，呋喃苯胺酸和二甲雙胍可相互升高Cmax，AUC，對腎臟清除率影響不明顯；硝苯地平可增強二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響較小。