河鲀毒素毒理作用的主要表征是阻遏神經和肌肉的傳導。除直接作用于胃腸道引起局部刺激癥狀外，河鲀毒素被機體吸收進入血液后，能迅速使神經末梢和神經中樞發生麻痹，繼而使得各隨意肌的運動神經麻痹；毒量增大時會毒及迷走神經，影響呼吸，造成脈搏遲緩；嚴重時體溫和血壓下降，最后導致血管運動神經和呼吸神經中樞麻痹而迅速死亡。TTX可選擇性地抑制可興奮膜的電壓，阻礙Na+通道的開放，從而阻止神經沖動的發生和傳導，使神經肌肉喪失興奮性。 [35] 此后，多數研究工作都是圍繞著TTX阻斷可興奮組織的Na+通道而展開。河鲀對TTX具有抵抗力和免疫性。如果該區域出現由芳香性氨基酸向非芳香性氨基酸的氨基酸置換，就會顯著影響它與TTX結合的靈敏度。在對河鲀毒素沒有免疫力的生物體內，鈉通道的α-亞基上存在河鲀毒素的受體，河鲀毒素與α-亞基門孔附近的氨基酸殘基結合，阻止鈉離子進入細胞內，引起河鲀毒素中毒 [37] 。而河鲀體內細胞的構造與其他生物不同，河鲀體內還存在可以與河鲀毒素結合的其他蛋白質，從而使河鲀對體內的河鲀毒素具有免疫力。比較紅鰭東方鲀（Fugu rubripes）、黑青斑東方鲀（Tetraodon nigroviridis）和斑馬魚的基因序列圖譜，發現紅鰭東方鲀和黑青斑東方鲀骨骼肌的Nav1.4通道發生了變異，正是這種變異使河鲀具有抵抗河鲀毒素的能力。紅鰭東方鲀和豹紋東方鲀的變異類似，都是在Nav1.4通道的401位點上發生了取代，取代為一個折疊程度更高的不飽和氨基酸。 [34] 河鲀的這些氨基酸是不與河鲀毒素結合的，從而也就不能對河鲀的鈉通道造成影響。通過克隆調控豹紋東方鲀骨骼肌Nav1.4通道表達的cDNA，發現Nav1.4通道區域Ⅰ401位點處存在一個不飽和氨基酸，即天冬酰胺。通過基因工程把不飽和氨基酸移植到對河鲀毒素敏感的小鼠骨骼肌Nav1.4通道處，移植的不飽和氨基酸的折疊程度越高，小鼠抵抗河鲀毒素的能力越強。當不飽和氨基酸的折疊程度大于取代位點氨基酸折疊程度的2500倍時，IC50（50%Na+通道發生阻斷時河鲀毒素的濃度）提高至47μmol/L。