1．長期應用對乙酰氨基酚患者應用本品可增加肝臟中毒的危險，并且療效降低。
2．為肝酶誘導劑，與皮質激素、洋地黃類(包括地高辛)、口服避孕藥、環孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三環抗抑郁藥合用時，可降低這些藥物的效應；
3．長期飲酒可降低本品的濃度和療效，但服藥同時大量飲酒可增加血藥濃度；與氯霉素、異煙肼、保泰松、磺胺類合用可能降低本品代謝使血藥濃度增加，增加苯妥英鈉的毒性；與抗凝劑合用，開始增加抗凝效應，持續應用則降低。
4．與降糖藥或胰島素合用時，因本品可使血糖升高，需調整后兩者用量。
5．長期應用多巴胺的患者，靜注本品時可能引起突發性低血壓和心率減慢，原則上用多巴胺的患者，不宜用本品。
6．靜注苯妥英鈉與利多卡因或心得安合用時可能加強心臟的抑制作用。
7．苯妥英鈉與利多卡因或心得安合用時可能加強心臟的抑制作用。
8．雖然苯妥英鈉消耗體內葉酸，但增加葉酸反可降低本品濃度和作用。
9．苯巴比妥或撲米酮對本品的影響，變化很大，應經常監測血藥濃度；與丙戊酸類合用有蛋白結合競爭作用，應經常監測血藥濃度，調整苯妥英鈉用量。
10．與卡馬西平合用，后者血藥濃降低。如合并用大量抗精神病藥或三環類抗抑郁藥可能癲癇發作，需調整苯妥英鈉用量。