本病發病機制復雜，未完全闡明，發病基礎是病人不同程度的糖代謝障礙，基本病因是胰島素不足、靶細胞功能不全和脫水。在各種誘因的作用下，使原有糖代謝障礙加重，胰島對糖刺激的反應減低，胰島素分泌減少，肝糖原分解增加，血糖顯著升高，嚴重的高血糖和糖尿引起滲透性利尿，致使水及電解質大量自腎臟丟失。由于患者多有主動攝取能力障礙和不同程度的腎功能損害，故高血糖、脫水及高血漿滲透壓逐漸加重，最終導致HNDC狀態。
HNDC與酮癥酸中毒都是由于胰島素不足而引起的糖尿病急性并發癥，兩者均有高血糖、脫水和不同程度的電解質丟失，但典型的HNDC 與典型的酮癥酸中毒之間在臨床表現上是有所不同的。一般而言，前者多見于中、老年人，高血糖、脫水和高血漿滲透壓情況較酮癥酸中毒嚴重，但常無或僅有輕度酮癥酸中毒；后者則常見于年輕的1 型糖尿病、高血糖和脫水程度較輕，但常有中度或嚴重的酮癥酸中毒，造成HNDC和酮癥酸中毒的這些差別的機理尚未完全闡明。目前認為：
1.HNDC病人有相對較高的胰島素分泌，足以抑制脂肪的分解和酮體的生成，但不能阻止其他誘因造成的血糖升高。也有人認為二者無明顯差異，部分HNDC患者血漿胰島素水平呈現低不可測。
2. HNDC病人血漿生長激素和兒茶酚胺水平低于酮癥酸中毒，而這兩種激素均有較強的促進脂肪分解及酮體生成的作用。但也有人認為，這兩種激素在二者間無顯著差異。
3. HNDC病人脫水嚴重，而嚴重的脫水不利于酮體的生成，老年人體內水的儲備低于年輕患者，又常可有口渴中樞敏感性降低及腎功能不全等，因而脫水多較酮癥酸中毒嚴重。脂肪酸β-氧化及酮體的生成均需要水的參與，故嚴重脫水可影響酮體的產生。此外，嚴重脫水可造成血液濃縮，腎臟排糖障礙，引起更嚴重的高血糖。
4. HNDC病人肝臟生酮功能障礙，腎臟排糖能力下降，致使血糖很高而酮癥很輕。正常人在高血糖狀態下，每小時可自尿排出葡萄糖20g，故腎功能正常者血糖一般不會超過27.8mmol/L(500mg/dl)。約90%的本癥病人伴有腎臟病變，排糖功能障礙，使血糖嚴重升高。
5.嚴重的高血糖可能與酮體生成之間有相互拮抗作用 臨床上常可發現HNDC患者有嚴重的高血糖卻無明顯的酮癥酸中毒，而酮癥酸中毒病人有顯著的酮癥酸中毒而血糖水平相對較低這一現象。這種現象可能為：HNDC患者在高糖及脫水的狀態下，機體肝臟的酮體生成抑制；而酮癥酸中毒患者在大量利用脂肪酸氧化生成酮體時，機體血漿NAD/NADH的比值下降導致糖異生所必需的丙氨酸水平降低，從而抑制肝糖異生的作用。
臨床資料表明，HNDC與酮癥酸中毒并非兩種截然不同的病征，二者之間存在著多種多樣的中間類型，形成一個連續的病態譜，二者是這一連續病譜的兩個極端而已。在臨床上，HNDC的同時有顯著酮癥酸中毒，而典型的酮癥酸中毒中同時也存在著高滲狀態，可見，HNDC和酮癥酸中毒之間可有很大的重疊，稱之為重疊綜合征，例如典型的酮癥酸中毒，不能否定HNDC的診斷；嚴重的高血糖、高滲狀態，有時也可見于酮癥酸中毒患者，這一點在臨床工作中應予以重視 。