用細胞遺傳學技術發現50% MDS患者有染色體核型異常，且多個細胞有同樣的異常核型。葡萄糖-6-磷酸脫氫酸(G6PD)同工酶研究進一步發現MDS病人血細胞只有A型G6PD同工酶，而成纖維細胞和上皮細胞同時含A、B兩型。限制性片斷長度多態性(RFIP)分析也顯示MDS為克隆性細胞增生。大量證據表明，MDS是一組由1個異常的造血干細胞衍生的克隆性疾病，甚至有人認為是惡性克隆性疾病。
目前認為MDS發病機制是由于上述可能的病因引起多能造血干細胞的癌基因異常表達，致使由其所決定的相應蛋白質出現異常合成，進而影響到該細胞的增殖與成熟的調控，呈現出腫瘤克隆性擴展，造成骨髓多能干細胞池的損害，從而導致骨髓的2種乃至3種細胞系同時存在增生異常與病態造血，以及外周血2種或3種細胞系列同時減少。
這一腫瘤克隆性擴展所造成的主要病理生理變化為無效造血，這是造成血細胞減少的主要原因。即骨髓內原始與較幼稚各種前體細胞的成熟缺陷DNA合成期的細胞占進入細胞增殖周期細胞的比例減少，造血祖細胞和早期前體血細胞的增殖通常仍是正常或甚至是增快的，從而呈現骨髓增生活躍，但不能積聚形成足夠數量的各細胞系列的成熟細胞，導致外周血細胞數量的減少，臨床出現貧血、感染和出血等表現。此外，各系細胞壽命的輕度縮短也是造成血細胞減少的原因之一。RAS患者所表現特點是由于線粒體的原發損害，影響鐵的利用和血紅蛋白的生成，導致骨髓環形鐵粒幼細胞增多。
相當一部分MDS會發展為白血病。體外研究發現，MDS的惡性細胞可以分化成熟，其分裂期細胞和演變成的白血病細胞仍帶有原來的異常核型，表明即使在MDS時白血病的克隆已建立，且比正常克隆生長更快，還能成熟。隨著時間進展，惡性克隆成熟障礙愈益嚴重，終至完全不能成熟遂成為急性白血病。國外有人認為一般的白血病與MDS轉變的白血病不同，一般的白血病的靶細胞由正常細胞被“一次擊中”造成突變，并成為惟一存活下來的細胞；由MDS轉化來的白血病的靶細胞基因損傷較輕，以致病態造血的干細胞仍能存活且取代了正常造血干細胞，要演變為白血病還需要再次突變。
總之，MDS發病機制可能為某些致病因子激活了正常干細胞的某些癌基因，使某個惡變的細胞(多為髓系干細胞，也可為多能干細胞)克隆性增生成為MDS，有的病例由于此惡性克隆逐漸不能成熟并發展至完全不能成熟，遂成為白血病，這種白血病與一般的白血病不同。