胰島素是通過胰島素受體而發揮作用，當胰島素受體及其結合力缺陷時，即使胰島素的濃度升高，也仍然不能充分發揮其正常的生理功能。一旦胰島素抵抗發生，血液中的葡萄糖就不能充分地被細胞吸收。當大多數的葡萄糖滯留血液中，血糖就升高，血液中過剩葡萄糖只能經腎臟隨尿液排出體外，糖尿病就是這樣發生的。由于細胞內得不到充分的葡萄糖供給身體作為能量，所以糖尿病人總是感到饑渴和疲乏。
胰島素抵抗使機體血糖代謝不再自然循環，繼而進入到惡性循環中。由于胰島素抵抗，胰腺β細胞不得不分泌更多的胰島素進行工作，出現高胰島素。血液中的高胰島素反過來進一步加重胰島素抵抗。這樣的惡性循環最終使胰腺β細胞衰竭，再也分泌不出更多的胰島素來，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最終依靠注射人工胰島素維持生命。造成胰島素抵抗的原因既有先天遺傳也有后天因素。高齡、缺乏運動、肥胖、家庭遺傳都是2型糖尿病的“危險信號”。尤其是年齡，95%的2型糖尿病發生于中老年人。
腫瘤壞死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增強可以促進脂肪分解引起血漿FFA水平增高，抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表達，從而導致胰島素抵抗和高胰島素血癥。近年來尚發現脂肪細胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰島素刺激后的葡萄糖攝取，中和抵抗素后組織攝取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂連素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關。骨骼肌細胞內甘油三酯(TG)含量增多也被認為是胰島素抵抗的原因之一，B細胞內TG積聚過多可造成其功能減退。