醫院獲得性肺炎的發病率高，可能與兩方面的因素有關，即全身和呼吸道局部免疫防御功能受損以及存在多種有利于病原體侵入肺部的環境和途徑，包括吸入、血行播散等。影響醫院獲得性肺炎發病的危險因素包括：老年，慢性肺部疾病或其他基礎疾病，惡性腫瘤，免疫受損，昏迷，吸入，近期呼吸道感染等，以及長期住院,特別久住ICU，人工氣道和機械通氣治療，長期經鼻留置胃管，胸腹部手術，長期抗生素治療，糖皮質激素、細胞毒藥物和免疫抑制劑、H2受體阻滯藥和制酸藥應用等，這些因素相互作用。
口咽部分泌物經呼吸道吸入是醫院獲得性肺炎的重要發病原因，下呼吸道防御能力取決于鼻咽、氣管-支氣管等呼吸道局部以及全身免疫防御功能。健康人睡眠時口咽部分泌物常發生微量吸入，但分泌物中含菌數量少，主要為肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，金葡菌和厭氧菌等，且全身和呼吸道免疫防御功能完整，因此能將進入的細菌有效清除，下呼吸道保持無菌狀態。但許多住院病員口咽部定植菌大量增加，容易引起吸入，且免疫防御功能障礙。結果經常有多量細菌吸入，超過全身和局部免疫清除功能，因而發生肺炎。
細菌黏附可能是上呼吸道定植菌大量增殖的重要發生機制。老年、吸煙、營養不良、氣管插管等造成支氣管上皮損傷，局部IgA產生減少，巨噬細胞減少和趨化減弱等原因，中性粒細胞彈性硬蛋白酶的作用清除表面纖維連結蛋白，促進細胞的黏附和定植尤其以腸道革蘭陰性桿菌(EGNB)定植更為多見。例如銅綠假單胞菌直接接觸口咽部上皮細胞結合部位而黏附并定植。意識障礙以及插管(氣管插管、胃管)患者，吞咽和咳嗽反射減弱更有利于口、咽部等分泌物的吸入。例如接受機械通氣治療者呼吸機肺炎的發生率更高于一般醫院獲得性肺炎。因為鼻插管或氣管插管等呼吸通道繞過了鼻咽部防御，并因咳嗽反射和黏液纖毛清除功能減弱損害了下呼吸道防御機制。呼吸道分泌物于下呼吸道，尤其插管氣囊周圍污染分泌物的潴留有利于細菌繁殖。如果病室環境和呼吸治療器械消毒不夠嚴格，尤其是氣管切開護理操作未嚴格無菌操作進行，更造成致病菌的植入。
胃腸道定植菌通過逆向定植，可成為口咽部定植菌的重要來源。健康人胃液呈酸性(pH1.0)，胃腔內保持無菌狀態。老年人、營養不良、酗酒者，尤其應用止酸劑和H2受體拮抗劑作為預防應激性潰瘍，使胃腸pH值增高，導致胃內定植菌大量繁殖，并通過胃食管反流至咽部，若患者有咽反射障礙，意識障礙以及使用胃管和氣管插管者更可造成食管/胃內容物大量吸入。此外亦有認為胃腸道內細菌可通過易位而達到肺部。各種病因如炎癥、休克、化療使腸壁發生缺血性損傷，黏膜完整性受損，腸道內細菌bypass達到區域淋巴結，進入門靜脈系統而到達肺部。
此外，各種呼吸道治療設備如霧化吸入器，濕化器，氣管導管和吸痰管以及呼吸機呼吸回路管道和纖維支氣管鏡等受污染，可導致大量細菌直接進入肺部。而長期留置靜脈導管，泌尿道導管及其他導管則可通過血行播散而達到肺部。