原始性EBV感染產生一系列臨床表現，包括無癥狀的血清抗體陽性，傳染性單核細胞增多癥，少數患者可發展為致命性疾病。典型的傳染性單核細胞增多癥是一種以發熱、咽炎、淋巴結腫大、單核細胞增多以及出現不典型淋巴細胞為特點的急性病。其癥狀包括咽痛、頭痛，約50%患者出現全身不適、肌痛、厭食、惡心，10%～20%的患者可有腹部不適。
體檢可發現大多數患者有淋巴結腫大、咽炎、脾腫大，約10%的患者有肝臟腫大、黃疸、腭黏膜疹及皮疹。頸后淋巴結腫大是最常見的，但任何淋巴結都可被累及。傳染性單核細胞增多癥患者可出現多種皮疹，應用氨芐西林治療的患者幾乎都會出現瘙癢性斑丘疹。其他病原的急性感染，包括巨細胞病毒、弓形體、HIV-1及肝炎病毒，都能出現傳染性單核細胞增多癥的癥狀，少數情況下也可產生嗜異性抗體。
傳染性單核細胞增多癥主要的并發癥有脾破裂、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少、肝炎、心肌病、扁桃體腫大阻塞氣道以及神經系統病變。神經系統并發癥是導致傳染性單核細胞增多癥死亡的首要因素，其次是繼發感染和脾破裂。傳染性單核細胞增多癥的病死率小于0.03%。
少數感染EBV的患者發展為慢性活動性感染，延續數月并出現持續的淋巴結腫大、肝脾腫大，以及肺部、眼部和神經系統的淋巴細胞受累。X連鎖遺傳的淋巴增殖性疾病患者，感染EBV后會導致以器官的淋巴樣浸潤、淋巴瘤和機會感染為特點的致命性疾病。免疫缺陷患者可出現EBV淋巴瘤。AIDS患者和器官移植受者出現平滑肌腫瘤可能與EBV感染力有關。
傳染性單核細胞增多癥對神經系統有普遍影響。約50%的患者有頭痛，且常有非腦膜炎的頸強直，約25%的患者腦脊液白細胞>5×10/L，這些患者大多沒有腦膜炎癥狀。腦電圖（EEG）常呈彌漫性慢波，但臨床上并無CNS疾病的表現。
急性傳染性單核細胞增多癥的神經系統并發癥較少見，對4 300例傳染性單核細胞增多癥進行調查，只有不足0.5%的患者出現神經系統并發癥，但神經系統并發癥是重要的死因之一。在傳染性單核細胞增多癥住院患者中，神經系統并發癥發病率可達5.5%～7.3%。CNS的癥狀可以發生在傳染性單核細胞增多癥的病程之中或病程前后順無癥狀的急性EBV感染后也可出現神經系統癥狀。由于很多其他病原感染也能引起與傳染性單核細胞增多癥相似的神經系統癥狀，所以應注意鑒別。20世紀70年代后，隨著特異性EBV血清學試驗的應用，報道的病例數明顯增多，但據Grose等人報道，在14例存在與原發EBV感染有關的神經系統癥狀的患者中，只有1例出現傳染性單核細胞增多癥。