欲長壽，先“自宮”？雄性動物閹割后會延長壽命

　　眾所周知，女性比男性長壽。無論各地的整體健康情況如何，處于和平年代還是動亂之中，或在嚴重的流行病和饑荒期間，都是如此。根據國家統計局數據表明，我國男性目前平均壽命75歲，女性平均壽命78歲，女性平均壽命比男性高出3歲左右。相似地，在大多數動物中，雌性也往往比雄性長壽。

　　對于個體的健康狀況，遺傳可能起到了重要的作用，其他社會、心理因素等也會帶來影響。

　　2018年加州大學舊金山分校（UCSF）的研究員在Aging Cell期刊上發表了一片“Female XX sex chromosomes increase survival and extend lifespan in aging mice”的文章。研究表明男女有別的那第二條X染色體正是長壽和抗衰老的關鍵。其可能的機制在于女性體內X染色體數量和表達的多樣性都比男性更多，當個體在衰老過程中出現問題時，這些X染色體起到了保護作用。這也是第一項從基因的角度上初步探索染色體對于女性（雌性）長壽的秘訣。

　　那么對于男性，如何延長壽命呢？除了改變自身不良生活習慣、保持心情愉悅外，還能有什么方法嗎？2021年新西蘭奧塔哥大學和美國加州大學的研究們在elife期刊中發表了名為“Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci”探尋延長壽命的方法及機制。研究顯示，相較于完整的雄性綿羊相比，閹割后的雄性綿羊在特定的DNA位點有非常女性化的特征，可延緩衰老，大大延長壽命。

　　目前閹割已經被證明可以延長實驗室嚙齒動物、家養貓及狗的壽命。然而，在人類或動物模型中，閹割和/或睪丸激素的產生對男性衰老的表觀遺傳預測因子的影響仍然是未知的。

　　研究員們選擇與人類生理、體型、遺傳都近似的家養綿羊作為大型動物模型，構建表觀遺傳時鐘，其被證實為準確的衰老分子生物標志物。研究發現，不僅閹割會影響表觀遺傳時鐘，減緩了表觀遺傳衰老速度（圖1），而且于完整的雄性綿羊相比，壽命更長。

圖1:閹割綿羊的表觀遺傳年齡減緩

（A）年齡匹配的閹割綿羊和完整雄性綿羊的表觀遺傳年齡

（B）性成熟的綿羊（18個月以上），去雄性綿羊的DNAm減慢

　　研究人員設計了4694個探針探索雄激素和表觀遺傳衰老之間的機制作用。結果表明探針在閹割和完整雄性中的年齡依賴性甲基化變化率之間存在顯著差異。此外，閹割者在特定的DNA位點有明顯的女性化的特征。證實了閹割、雄性激素和甲基化有明確的關聯性。

　　具體哪些組織受激素水平影響比較大呢？研究員觀察了小鼠性別的影響，選在雄性激素受體的組織，如皮膚、腎臟和大腦中進行觀察，發現雄性和雌性的DNA模式有很大的差異。而無雄性激素受體表達的組織中均沒有差異（圖2）。

圖2:小鼠組織中MKLN1的性別特異性甲基化與雄激素受體表達的關系

（A）表現出無性別差異

（B）雄性在衰老中過于低甲基化

（C）小腦、皮質、肝臟，甲基化沒有性別差異

　　總之，該研究不僅展示了實用性的綿羊表觀遺傳時鐘模型（評估生物年齡，檢測衰老速度），也證實了閹割雄性綿羊可延緩衰老，延長壽命，確定了雄激素依賴性甲基化的變化，為男性加速衰老機制提供一個新方向。