正大天晴和雙鷺藥業關于達沙替尼仿制藥的疑點

　　1.達沙替尼的ZL問題

　　原研廠家在中國申請了四個達沙替尼相關ZL，即CN1989969、CN1348370、CN1764454、CN1980909，前三個ZL目前都沒有權利，最后一個有授權即我們常說的晶型ZL。CN1980909提供了多種晶型的制備方法，包括一水合物、丁醇合物、純形式N-6、純形式T1H1-7，權利聲明只要求保護一水合物，也就是原研藥所用晶型。雙鷺藥業（南京卡文迪許）自己研發了達沙替尼兩種晶型，并申請ZLCN101891738進行保護。

　　2.正大天晴侵權嗎？

　　正大天晴的達沙替尼是無水物，可能是直接用CN1980909中的方法制備，也可能是用自己的方法制備的，這要看它的工藝資料（企業秘密）才知道。但無論如何都不夠成侵權，因為原研晶型ZL只要求保護一水合物，其他的都沒有寫進權利聲明。權利聲明范圍越小，ZL往往越容易授權，原研廠家只報護它用到的晶型，沒有保護太多晶型來阻礙仿制藥的進入。

　　3.晶型對藥物療效的影響有多大？

　　晶型對藥物療效是有影響的，原理如下：晶型影響藥物的穩定性、水溶性和溶出度，溶出度影響藥物的生物利用度，生物利用度影響療效，如果兩種晶型生物利用度參數相似，可以認定不影響療效。晶型影響藥物穩定性及整個質量控制，如果廠家能夠證明藥物質量可控，則新晶型可接受。FDA/CFDA不認為晶型對藥物有效性、安全性的影響達到必須通過大規模臨床試驗消除的程度，因此沒有設立改晶型的單獨注冊通道。

　　3.正大天晴的產品劣于原研嗎？

　　這是個很難回答的問題，一般情況下仿制藥是比不上原研的，特別是在中國這種國情下。正大天晴采用無水物，而原研廠家沒有保護這種形式，很大可能是某一方面比不上一水合物，但不一定是生物利用度不好，也有可能是工藝成本較高，比如需要高溫除水。CFDA認為正大天晴研發的達沙替尼穩定性好，質量及臨床療效與國外上市的制劑一致，這是官方認定正大天晴的產品合格。雙鷺藥業如果公開宣傳正大天晴的產品劣于原研，正大天晴可以以造謠誹謗起訴。

　　4.雙鷺藥業的產品優于原研嗎？

　　雙鷺藥業雖然也是一水合物，但此一水合物非原研的一水合物，否則也不能拿到ZL權，雙方優劣五五開。問題是根據現在的藥品注冊程序，仿制藥相比于原研藥只有劣于、不劣于兩種選擇，如果要證明仿制藥優于原研藥，那不是單純比生物利用度能證明的，必須做隨機雙盲對照試驗，全面對比仿制藥與原研藥的安全性、有效性。我沒見過哪個藥單純靠改晶型就能顯著提升有效性、安全性，也不認為雙鷺會花大力氣去冒險，證明自己的比原研的好。在CFDA沒有認可的情況下，雙鷺藥業不能公開宣稱自己的產品優于原研，現在投資人應該考慮的是雙鷺的達沙替尼是否劣于原研，考慮其他的有些不著邊際。至于患者是否能感受到好晶型帶來的優勢，那簡直比登天還難，再說他們也沒有生命去把各廠家的藥都試一遍。

　　5.雙鷺藥業有ZL是否意味有優勢？

　　ZL授權意味著發明與現有技術相比有顯著進步，但這里的“進步”是紙面上的，而不意味著在療效上有實質進步，我沒見過哪個ZL因為無顯著進步被訴無效。能夠認證藥物有進步的只有藥監部門，但藥物不可能等FDA或CFDA批準了才申請ZL，因此在ZL局眼里新的東西一般是有進步的，畢竟以前沒做出來。我國ZL藥是有定價優勢的，但有ZL不一定就按ZL藥定價，比如你把藥品包裝盒申請ZL，或者搞個新的藥品生產工藝，這些都是很容易的，想通過這種辦法賣高價卻是很難。雙鷺沒有能力證明自己的達沙替尼優于原研，也就沒有證明自己的達沙替尼優于正大天晴的，在這種情況下，所謂的ZL就是一張廢紙。

　　6.雙鷺藥業和正大天晴誰是首仿？

　　首仿是指國內廠家上市的第一個非原研藥，后面的仿制藥都要參考它的價格定價，而且必須比它低，很明顯正大天晴是首仿，而且它定出的價格已經出來了。首仿本來與注冊分類的3+3和3+6無關（與注冊分類中的新藥、仿制藥無關），需要說明的是，正大天晴拿到文號靠的是CXHS1200205-CXHS1200208四個受理號，與雙鷺藥業一樣，都是按3+3程序走的。正大天晴是2012年9月申報，到2013年拿到CFDA批準文號，整整耗時一年，雙鷺是2014年4月申報，至少是明年才能批下來，況且現在市面上已經有達沙替尼仿制藥了，CDE也不會太著急審評第二個，雙鷺老老實實排隊吧。

　　7.正大天晴定價太低嗎？

　　正大天晴的達沙替尼定價只有原研的1/8，50mg的70元/片，20mg的35元/片，說這個價格低的家里肯定沒有CML患者。我一直認為仿制藥應當回歸成本價，但由于達沙替尼原研價高、患者少，加上正大天晴是首仿，這個價格還不算太高。正大天晴沒有把價格定太高，原因大概有三點：（1）我國患者普遍沒錢，定到原研的1/2也沒幾個人用得起，最終只能不用或者去地下市場，真正有錢的肯定也不在乎原研貴那么一點；（2）我國醫保不給天價藥報銷，價格10000元/月的仿制藥想進醫保？你是美國來的吧；（3）價格低有利于市場推廣，CML是個慢性病，患者如果認準了一個牌子一般不換，正大天晴正好有先發優勢。

　　8.雙鷺藥業輸在哪里？

　　正大天晴與雙鷺藥業的PK中，可以說雙鷺藥業完敗，現在只能眼睜睜地看著正大天晴的產品進入各個省市銷售，而自己的還在CDE排隊。兩個廠家幾乎同時申報臨床，同樣都是異于原研的晶型，但最終的產出卻相差了兩年，雙鷺應當深刻反思自己為什么做得那么慢？（個人猜測原因，一種可能是研發效率不高，另一種可能是雙鷺的一水合物本身就不如原研的。）雙鷺確實是有想法的，申報晶型ZL無非是要吃獨食，但不應該輕視對手的研發能力，你能解決晶型問題，別人也可能會解決。該快的就應該全力去做，對于仿制藥而言，搶先機比吃獨食更加重要，雙鷺以為有ZL就萬事無憂，結果馬失前蹄。不少人說正大天晴仿制的伊馬替尼、達沙替尼這不好、那不好，屬于吃不到葡萄說葡萄酸，對于普通癌癥患者而言，能早日用上仿制藥，能早日拿醫保報銷，那就是天大的好事了，做得好但吃不到有毛用？