毒物反應的遺傳基礎（二）

  二、吸煙與慢性阻塞性肺疾患

　　慢性支氣管炎（chronic bronchitis)合并肺氣腫（emphysema)或支氣管哮喘（bronchial asthma)統稱為慢性阻塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease,COPD)。這類疾病以肺泡破壞、融合、呼吸面減少導致缺氧甚至肺心病為特征。大量調查表明，COPD的發生與吸煙有關。這是由于吸煙刺激巨噬細胞和中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白之故，但遠非吸煙者都患COPD。現在知道，COPD的產生也有一定的遺傳基礎。

　　正常人機體內存在一組能抑制蛋白酶活性的多肽和蛋白質，稱為蛋白抑制物（proteinase inhibitors)，廣泛分布于各種組織，以內分泌腺和血漿中含量最高。α1抗胰酶（α1－antirtypsin,α1AT)是血清中主要的蛋白酶抑制因子，它能抑制多種蛋白酶（包括彈性蛋白酶)活性。

　　α1AT基因位于染色體14q32.1，全長10226bp，含有５個外顯子，編碼394個氨基酸。α1AT是一種急性反應蛋白，主要功能為保護組織免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反應中心處于暴露位置，當與蛋白酶作用時，第358位甲硫氨酸（反應中心)與359位絲氨酸之間的肽鏈發生斷裂，環狀結構被破壞，與蛋白酶形成一穩定的復合物，從而使其失去活性。

　　血清電泳表明，α1AT存在遺傳多態性，至少有33種變異型。每種變異型對蛋白酶抑制活性都不相同（圖8－4)。Pim 是世界上各種人群里最常見的等位基因，基因頻率均介于0.866-0.996；而PiS為0.11-0.12；Pizz最低，僅為0.01-0.002。SS型為MM型羧基端第131位谷氨酸被纈氨酸所取代（T→A)；ZZ型為羧基端第53位谷氨酸被氨酸所取代（C→T)。調查表明，COPD患者中ZZ型頻率較正常人中的ZZ型頻率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性，吸煙誘導產生的彈性蛋白不能受到有效的抑制，從而“消化”肺,泡導致COPD產生。

　　此外，還已證明ZZ型者易患新生兒肝炎、不明原因的肝硬化及慢性活動性肝炎。例如新生兒肝炎中20％為ZZ型嬰兒，原因不明。

　　三、吸煙與肺癌

　　眾所周知，吸煙者易患肺癌，但遠非所有嗜煙者均患肺癌，有證據表明，吸煙者是否患肺癌與個體的遺傳基礎可能有關。

　　煙葉中含有致癌的多環苯蒽化合物，但致癌癌性較弱,進入機體后通過細胞微粒體中芳烴羥化酶（aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH)的作用可轉變為具有較高致癌活性的致癌環氧化物。此外，苯蒽化合物還有誘導AHH活性作用。其誘導作用的高低因人而異，受遺傳因素決定。人群中可區分為高誘導組，中等誘導組和低誘導組。據調查：如果以低誘導組發生肺癌的易感性為1，中誘導組為16倍，高誘導組則高達36倍。