對氧化磷酸化的研究起源于阿瑟·哈登1906年的報告，闡述了磷酸鹽在細胞發酵中的重要作用，但最初只知道糖磷酸鹽與此相關。然而在20世紀40年代初，糖的氧化和ATP的生成之間的聯系被赫爾曼·卡爾卡牢牢確立，同時在1941年，弗里茨·阿爾伯特·李普曼確認ATP在能量傳遞中起核心作用。后來在1949年，莫里斯·弗里德金與阿爾伯特·倫寧格證明，輔酶NADH與代謝途徑如三羧酸循環及ATP的合成有關。
又過了二十年，ATP的生成機制依然是個謎，同時科學家也在尋找那個難以捉摸的連接氧化與磷酸化反應的“高能中間體”。這個難題在彼得·米切爾于1961年發表的化學滲透理論中得到了解決。起初，這個看法極具爭議，但隨時間流逝，它逐漸為人們所接受，米切爾也于1978年獲頒諾貝爾物理學獎。隨后的研究集中于提純和描述所涉及的酶，其中戴維·格林和埃夫拉伊姆·萊克分別對電子傳遞鏈上復合體和ATP合酶的研究作出了重大貢獻。解決ATP合酶機制的關鍵步驟由保羅·博耶1973年構想的“結合變構”機制所解釋，隨后是1982年他提出的旋轉催化的激進想法。較近期的工作包括由約翰·沃克完成的氧化磷酸化酶的結構研究。沃克和博耶于1997年被授予諾貝爾化學獎。