氨基丁酸在物質濫用中的作用機制
物質成癮目前已經成為一個全球性的問題。在物質成癮的形成、戒斷、復吸過程中涉及到多種神經遞質。過去 20 年的研究熱點主要集中在中腦邊緣系統的多巴胺（ DA）遞質，即“ DA 獎賞通路”假說[1]。目前進一步研究發現中腦腹側背蓋區（ VTA） 和 伏 隔 核（ NAc） 的 - 氨 基 丁 酸（ GABA）及其受體在物質依賴的過程中起到關鍵的作用[2]。DA、谷氨酸、5- 羥色胺（ 5-HT）等神經遞質通過與 GABA 神經元的相互作用對物質成癮行為進行調節。我們復習了有關該神經遞質在成癮行為中的作用機制，在此作一總結。
1、 GABA不同受體亞型在成癮行為中的作用GABA 包括兩種不同的受體亞型。以離子通道為主的 GABA-A 受體和以第二信使為主的GABA-B受體亞型。以往的研究較多集中在GABA-A 受體與物質成癮間的關系。研究發現選擇性激活 GABA-A 受體可以增加酒精的攝入，而拮抗劑能抑制酒精的攝入。進一步的遺傳學研究發現 GABA-A2 受體基因的 31 個單核苷酸多態位點（ SNP）與酒依賴有著顯著相關性[2]。近年來的研究較多集中在 GABA-B 受體與海洛因成癮間的關系。電化學記錄顯示：實驗大鼠注射海洛因后 VTA 中DA遞質含量明顯升高，而靜脈注射GABA-B受體激動劑 2-OH-saclofen 后能夠阻斷或者翻轉這種效應。同樣激活丘腦腹側的 GABA-B 受體也能夠阻斷海洛因的自身給藥行為和藥物誘導的條件性位置偏愛[3]。為了進一步評價 GABA-B 受體激動劑對成癮行為治療的潛在價值。對試驗大鼠同時給予GABA-B 激動劑巴氯芬（ baclofen）和海洛因可以減少海洛因引起的 DA 釋放，而給予 GABA-A 受體激動劑后大鼠的自身給藥行為無明顯的改變。提示在成癮行為的治療中 GABA-A 激動劑不起重要的作用。大鼠全身給藥或者直接在 VTA 注射GABA-A 激動劑可以通過激活 A 型受體增加 NAc中 DA 的釋放，這種效應也可以通過激活 VTA 中GABA-B 受體受到抑制。但是也有研究者得出不同的結論[4]：給予 GABA-A 受體拮抗劑可以通過DA 神經遞質的介導形成自身給藥的模型。造成這種不一致結論的原因推測可能是由于所激動受體亞型的不同位點以及行為敏化能力不同有關，有待進一步的研究來證實 GABA-A 受體在成癮行為中的調節作用。總之 GABA 不同的受體亞型在海洛因成癮和戒斷過程中不同階段均發揮著作用。
2 、GABA介導的 DA脫抑制劑對成癮行為調節GABA
是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質，對中樞神經活動起到重要的調節作用。由于阿片受體的激活對大多數神經元均起到抑制作用,因此阿片類物質誘導的DA神經遞質的釋放最初推測也是通過某種脫抑制功能介導的[5]，即阿片類物質抑制
VTA 中 GABA 能神經元減少 GABA
釋放，使得DA能神經元脫抑制釋放增加。這一假說也通過一系列的動物實驗得到了證實。在動物實驗中發現全身給藥或者 VTA
中直接給藥模擬海洛因成癮，DA 的釋放明顯增加，而抑制性神經遞質 GA-BA的釋放減少[6]。解剖學證據[3]也表明 VTA
中阿片受體多數是位于 GABA 能中間神經元部位，直接靜脈注射藥物可以抑制 GABA 的釋放。為進一步了解 GABA 和 DA
神經遞質以及自身給藥行為間的關系，直接在大鼠 NAc，VTA，蒼白球（ VP）中注射 GABA 轉氨酶抑制劑（ GVG）增加細胞外 GABA
濃度，結果海洛因誘導的自身給藥行為明顯被抑制，記錄 DA釋放的電化學信號明顯降低[4]。這又為 GABA可能參與 DA
的調節，從而參與物質成癮的形成提供了一定的依據。
3、 NAc 中 GABA介導的成癮行為NAc 是中腦 -邊緣 DA
系統的重要核團，屬于前腦邊緣核團，位于紋狀體腹側，底部與腹側蒼白球（ VP）相毗鄰。NAc 中主要是 DA 和 GABA
能神經元。有研究者[4]推測：或許阿片受體介導的對GABA 能神經元的抑制作用直接參與阿片類物質強化效應的形成。NAc 中 DA
受體激活可以抑制VTA 和 VP 中 GABA 的釋放。這種抑制作用可以通過 GABA 轉氨酶抑制劑或者 GABA 再攝取抑制劑增加 VP 和
VTA 中 GABA 濃度得以改善，從而抑制海洛因誘導的自身給藥行為[12]。總之，位于NAc 中的 GABA 能投射神經元可能是 DA，非
DA類神經遞質或者其它神經調制的最終作用位點[4]。因為存在正反饋通路促進 NAc 中 DA 的釋放，亦即阿片類物質和 DA 遞質共同對
GABA 能神經元產生抑制減少了 VTA 中 GABA 的釋放。最終使得VTA中DA能神經元脫抑制DA釋放增加。上述假說認為
阿片受體是通過作用于 GABA能中間神經元而誘導阿片物質成癮行為。但是一些研究結論似乎并不完全支持這一觀點[7]，認為有部分阿片受體直接作用于
VTA 中的 DA 神經元,可能對DA神經遞質釋放起到直接抑制作用。神經電生理學顯示：海洛因自身給藥行為中 DA
的電化學信號也有下降[11]。無論 DA
的升高和降低信號都可以被阿片受體阻斷劑納洛酮阻止。這些研究表明VTA中DA神經元可能同時受到阿片受體介導的直接抑制作用和 GABA
能神經元介導的間接的脫抑制作用的雙重調節。最終 DA的釋放量取決于這兩種不同作用機制的綜合效應。