4、 GABA能神經元與谷氨酸的相互作用谷氨酸是哺乳動物體內主要的興奮性神經遞質，一方面參與正常的神經生理活動，在神經可塑性中起到重要的作用，另一方面過度激活谷氨酸受體產生的興奮性神經毒性，會導致神經系統發生病理性變化。VTA 中的 DA 能神經元接受 GABA 神經元和興奮性神經遞質谷氨酸的雙重調節。后者作用是使DA 的釋放由點狀釋放變成簇狀釋放[8]。藥理學實驗發現在 VTA中激活谷氨酸受體可以引起 NAc 中DA遞質釋放的增加，動物出現自發性探求行為。阻止突觸前谷氨酸的釋放可以抑制藥物誘導的條件性位置偏愛。為了進一步明確谷氨酸在成癮行為中的作用給予 NMDA 受體拮抗劑不僅抑制藥物誘導的條件性位置偏愛，而且減弱了已習得的自身給藥行為。臨床藥理試驗發現在 VTA 中注射 NMDA受體拮抗劑—美沙芬能夠緩解海洛因依賴者的戒斷癥狀及對藥物的渴求[9]。但是 NMDA 在 NAc 和 VTA 中起到完全相反的作用[9]。NAc 中 NMDA 受體拮抗劑不能改變大鼠習得的條件性位置偏愛。谷氨酸在不同部位作用機制的差別機理至今未完全闡明。根據解剖學推測[4， 16]：可能是由于 NAc 中 NMDA 受體多數位于GABA 神經元的突觸上，而 VTA 中的 NMDA 受體是位于 DA能神經元突觸。大腦前額葉的谷氨酸能神經纖維投射到 NAc 形成興奮性的突觸聯系，因此激活谷氨酸受體后興奮 GABA 神經元，使得其功能上調釋放增加，繼而抑制 DA 分泌。而VTA 中谷氨酸能神經元通過激活 NMDA受體直接促進DA的釋放，誘發成癮行為。外源性阿片類物質與谷氨酸競爭性作用于 NAc 中的 GABA 能神經元。如果 GABA 神經元最大程度地被外源性阿片類物質所抑制，則興奮性神經遞質—谷氨酸在NAc 中喪失對成癮行為的拮抗作用。
5 、GABA能神經元與 5- HT 的相互作用一些研究表明 5-HT
遞質也參與了阿片成癮行為的調節。快速給予藥物可以增加間腦內 5-HT 的濃度，增加背脊核 （ dorsal raphe nucleus）和
NAc中 5-HT 的釋放[10]。直接將藥物注入背脊核同樣也能增加 NAc 中 5-HT 的釋放，因此有人推測
5-HT對阿片成癮行為的調節也存在著以 GABA
神經元為介導的脫抑制的作用。動物試驗顯示：不同的受體亞型在成癮行為中起到不同的作用[4]。5-HT1
受體阻斷劑能夠完全改變酚氟拉明的抑制作用恢復自身給藥行為。相反的 5-HT3 受體阻斷劑卻抑制
DA的釋放和條件性的位置偏愛。最終對阿片成癮行為的影響取決于 5-HT1 和 5-HT3 受體對 GABA 神經元共同調節的結果。
6、
GABA對成癮行為的治療前景在動物試驗和人體試驗中有大量的證據表明GABA-B激動劑可以減少對藥物的渴求[17]。對于海洛因依賴者進行的前期研究發現：給予巴氯芬可以顯著減少對成癮物質的渴求，在臨床對于酒依賴的患者也起到一定的作用。有些研究表明[18]：對于小劑量注射可卡因的嚙齒類動物，巴氯芬可以減少對成癮物質的渴求，但是在大劑量使用可卡因
（ 1.51mg/kg)的情況下，對成癮物質的渴求無明顯的抑制。連續給予可卡因的小鼠迅速戒斷后，NAc 中GABA
的基礎分泌水平明顯增高。這種基礎分泌水平的增高或許是由于 GABA-B 自身受體的脫敏機制所調節的[19]。不同劑量的 GABA
激動劑對于成癮行為的抑制作用也是不同的，連續5 天給予低劑量的巴氯芬（ 0.5
mg/kg）治療成癮行為，在停藥后兩天大鼠恢復自身給藥行為，而大劑量的巴氯芬 （ 1.0 mg/kg）連續 5
天停藥后，未再恢復自身給藥行為[20]。這或許是與不同劑量的 GABA-B 激動劑激活不同的傳導通路有關。此外由
GABA-B拮抗劑引起的其它一些副反應也是影響藥物研發的具體問題。
7、小結
目前認為成癮行為的形成和調節過程存在著復雜的神經生化環路。DA 及其它神經遞質通過不同的作用機制最終通過對 GABA 能神經元的調節來影響成癮行為[4]。通過神經生化環路我們將成癮行為的調節機制歸納如下。
①激活位于 GABA 能神經元不同部位的受體和 受體可以導致 DA 神經遞質的升高和下調從而分別產生獎賞和厭惡效應。
②激活 阿片受體可以抑制 GABA 神經元的分泌，GABA釋放減少后 DA能神經元脫抑制釋放增加激活獎賞通路[11-13]。
③DA 和阿片類物質在 NAc 中能夠協同抑制 GABA 中間神經元促進成癮行為的發生。
④VTA 中谷氨酸能神經元通過激活 DA 神經元促進成癮行為的發生，而 NAc 中谷氨酸能神經元通過激活 GABA能神經元抑制成癮行為的發生。
⑤NAc 中 5-HT 神經遞質通過不同的受體亞型作用于GABA能神經元對成癮行為進行調節[14-15]。
總之，物質成癮的機制還很復雜，不僅僅是這些神經遞質系統所可以完全解釋的，還可能與其它一些神經機制相關[19]。現有研究只是取得一些初步進展，而且多數的學說尚處于假說階段。也只有搞清物質成癮機理才能對成癮行為的治療和藥物研發提供理論依據從而真正解決吸毒導致的社會問題。