漢坦病毒肺綜合征的發病機制尚未做深入研究，目前認為肺臟是本病的原發靶器官，而肺毛細血管內皮細胞是HPS 相關病毒感染的主要靶細胞，這些內皮細胞被嚴重感染，雖不引起細胞壞死，但在感染后引起的各種細胞因子的作用下導致肺毛細血管通透性增加，引起大量血漿外滲，進入肺間質和肺泡內，引起非心源性肺水腫，臨床上出現呼吸窘迫綜合征。組化檢查發現病毒抗原廣泛分布于肺毛細血管內皮細胞及心、腎、胰、腎上腺和骨骼肌等細胞內，因此一般認為其發病機制是病毒對細胞的直接損害作用或病毒介導的免疫反應導致細胞受損。此外，多種細胞因子及化學因子在HPS 發生中亦起重要作用。
關于漢坦病毒如何進入人體相關細胞，Gavrilovskaya 等進行了實驗，他們應用人的臍靜脈上皮細胞和Vero-E6 細胞作靶細胞，在體外培養并感染漢坦病毒。他們發現若培養液中加入β3 整聯蛋白的抗體則病毒不能感染和進入細胞內，他們應用鼠-人雜交β3整聯蛋白特異Fab 片段，既能抑制HTNV，SEOV 和PUUV對細胞的感染，也能抑制引起HPS 的SNV 和紐約1 型病毒(NYV-1)對細胞的感染。因而認為漢坦病毒進入細胞內是通過存在于血小板、內皮細胞及巨噬細胞表面的β3 整聯蛋白。Mackow 等亦認為β3 整聯蛋白存在于血小板和內皮細胞等組織表面，起作調節血小板功能和維持毛細血管完整性作用，同時也是黏附受體。漢坦病毒通過與這些受體的結合，然后才進入細胞內。
至于HPS 相關病毒在HPS 發病中的作用，研究很少，新近Terajima 等為了解病毒載量在HPS 發病中的作用，他們應用定量RT-PCR 法檢測26 例HPS 患者外周血中SNV 的量。所用引物為S 片段，RT-PCR 產物經Southern blot 驗證。結果26 例中有20 例病毒RNA 陽性。其中9 例垂危而最后死亡患者中有7 例陽性。17 例最后存活患者中13 例陽性。垂危病人的病毒定量為106.7±1.4Copies/ml，存活病人為105.8±1.3Copies/ml，垂危而最后死亡者的病毒定量高于存活者1 log10Copy。該作者認為病毒血癥的水平與肺細胞感染的病毒抗原水平相關，這種高水平的病毒血癥亦能觸發免疫病理發病。研究結果提示死亡患者比存活者有較高的病毒RNA 拷貝水平。而且他們還發現病毒RNA 的拷貝量與患者血小板減少和血液濃縮的程度相關。
關于免疫發病機制，Koster 等注意到漢坦病毒肺綜合征患者發生肺水腫前，血循環中已存在抗SNV 的IgM 和IgG 抗體。為此他們對11 個病例進行血循環免疫復合物的檢查，但全部陰性，僅一例檢出抗血小板糖蛋白的IgG，血漿中C3a、C4a 和C5a 等補體成分是正常或稍高。而在不同病期外周血進行涂片作淋巴細胞計數，表明多數是CD3，CD8 和CD4 淋巴細胞。說明患者的病變是T 細胞介導的免疫反應，并非B 細胞介導的。Ennis 等從漢坦病毒肺綜合征患者外周血中分離單個核細胞，用白細胞介素-2(IL-2)或能表達SNV 蛋白的重組痘苗病毒進行刺激后再培養。結果發現這些患者CD8 和CD4T 淋巴細胞克隆株，能識別不同分離株中漢坦病毒的高保守區域，有些則能識別由靶細胞表達、其遺傳距離較遠的病毒株序列，因而認為漢坦病毒肺綜合征發病機制中，T 細胞表位的交叉反應可能是很重要的。Van Epps 等認為HPS 的發病機制，像其他許多病毒感染性疾病一樣，CTL 的反應既有清除病毒的作用，又能誘導免疫病理作用。此外Koster 等檢測了HPS 患者的HLA 分型，發現HLA-B35 的組織分型與SNV 引起的重型HPS 相關。提示T 淋巴細胞在加重疾病中的作用，同時支持細胞免疫反應在HPS 發病中的作用。
Mori 等為了解細胞因子在HPS 發病機制中的作用，應用免疫組化染色法從尸檢組織中觀察和計算細胞因子產生細胞。包括單核因子IL-lα、IL-lβ、IL-6及TNFα 和淋巴因子IFNγ、IL-1、IL-4 及TNFβ。結果發現HPS 患者肺和脾臟組織中存在大量產生細胞因子的細胞，而肝臟和腎臟卻是少量。死于非HPS 的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者，肺部產生細胞因子的細胞僅中度增加，而死于非ARDS 患者的肺部卻很少或沒有檢出這些細胞，因而認為局部細胞因子產物可能在HPS 發病機制中起重要作用。
關于體液免疫反應是否介導病毒的清除和促進機體恢復，Bharadwa 等對26例SNV 感染者的系列標本進行重組病毒核殼蛋白(NP)及糖蛋白G 抗原的IgG、IgA和IgM 檢測。同時也測定SNV 的中和抗體。結果發現進院時重型患者較輕型患者IgG 和中和抗體均明顯降低，因而認為中和抗體是一種有效清除SNV 的抗體。同時預示可以應用SNV 的中和抗體進行被動免疫治療HPS。
不同病毒引起的漢坦病毒肺綜合征，其病理變化有所差異。SNV 引起的HPS有嚴重的肺水腫和胸膜滲液，但沒有腹膜滲出。顯微鏡檢可見肺泡內水腫，有少至中等量的透明膜。肺間質有水腫并可見少到中等量的淋巴細胞浸潤。少數患者脾臟輕度腫大，脾小動脈及紅髓區可見異型淋巴細胞，多數患者在肺、骨髓、淋巴結、肝、脾能發現大量免疫母細胞型細胞。腎臟、心臟和腦部肉眼觀正常，顯微鏡檢無明顯異常。少數患者有胃腸出血。而由長沼病毒引起HPS 病理檢查除肺水腫和肺不張外，可見嚴重胸膜滲液、腹膜和心包滲液以及腦水腫。顯微鏡檢可見間質性肺炎、肺泡內外有單核細胞和中性粒細胞浸潤，肺泡內可見大量水腫液和纖維素，并可觀察到肺泡Ⅱ型細胞增生。腎臟病變與早期腎小管壞死相一致。