沃特世環形離子淌度：750極限分辨率，打開科學新大門

　　分析測試百科網訊 在ASMS 2019上，沃特世發布了兩款全新的離子淌度Q-TOF質譜——SELECT SERIES Cyclic IMS和SYNAPT XS系統。2019年7月在北京和上海，沃特世隆重舉辦兩場“質譜技術開放日”活動，正式向中國市場推出了兩款ASMS新產品及應用于臨床領域的ACQUITY UPLC Itest-Class/Xevo TQ-S micro IVD系統。沃特世推出的環形離子淌度技術刷新了淌度與飛行時間質譜（TOF-MS）相結合的分辨率，并帶給研究者更多的想象空間。相信大家對環形離子淌度新技術都非常好奇。在開放日現場，分析測試百科網采訪了沃特世總部先進質譜技術科學研究員James Itest. Langridge博士、沃特世全球質譜系統市場總監Mike Wilson博士、沃特世大中華區市場總監黃靜女士及沃特世大中華區臨床市場高級經理譚曉杰博士，他們將為我們揭開環形離子淌度等多項新技術的面紗，還將為我們展望各種質譜新技術在未來的發展……

合影

（左起：分析測試百科網總經理卞利萍女士、沃特世總部質譜系統市場總監Mike Wilson博士、沃特世總部先進質譜技術科學研究員 James Langridge博士、沃特世大中華區市場總監黃靜女士、分析測試百科網編輯胡光碩先生）

環形離子淌度質譜的原理

　　本網曾在“靜水深流：沃特世Q-Tof和IMS的前世今生”中，詳細介紹了Waters離子淌度技術的源起和發展。Waters從2006年推出高清質譜SYNAPT HDMS后，發展了多款帶有淌度分離裝置的SYNAPT系列質譜，從T-Wave到TriWave，淌度分離的準確度和重現性大幅提高。近年來，Waters再次向離子淌度性能的極限發起挑戰，SELECT SERIES Cyclic IMS（cIMS）便橫空出世。它有幾大特點：

　　（1）緊湊型環形離子導向裝置替代傳統的線性離子淌度區域，可以控制離子進行一圈或多圈的淌度分離，淌度分辨率可從單圈的65提升到多圈的400，甚至有研究報道至100圈時可獲得750的淌度分辨率^[1]。

　　（2）多功能T-WAVE 陣列控制離子多種模式，除了可以根據選擇做多圈的淌度分離后送入TOF，還可以從離子組合中選擇并分離出某個離子，并以CID活化重新注入，進而可獲得IMSⁿ（n最多為5級）。

　　（3）改進TOF后，W型反射分辨率可提升到100,000 (FWHM)。

SELECT Series Cyclic環形離子淌度質譜示意圖

　　采用更高的IMS分辨率有何作用？發表在Anal. Chem.^[2]上的一篇文章給出了答案。較低的淌度分辨率可以分離構造異構體，隨著分辨率的提高，可以分離順反異構、非對映異構和對映異構體。

J.Ntest.Nodds, J.C. May, J.A. McLean Analytical Chemistry 89，952-959，2017

環形離子淌度誕生記：更高性能、更高分辨率、緊湊設計

　　主持新產品研發的先進質譜技術科學研究員James Itest. Langridge博士回顧了環形離子淌度cIMS新品的研發歷程。Waters自2006年推出采用T-Wave技術的線性離子淌度質譜儀以來，其核心思想是不斷提升產品性能。

沃特世總部先進質譜技術科學研究員James Itest. Langridge博士（左二）

　　提升性能的第一步要考慮儀器尺寸。通常，提升淌度分辨率主要通過增加淌度分離裝置的長度來實現，而分辨率的大小隨著長度的平方根而改變。因此，如果使用線性淌度裝置，最終長度將達幾米。因此，提升離子淌度質譜分辨率的同時還要減小占地面積，這就需要采用一種全新的設計，Cyclic環形離子淌度質譜即在這樣的需求下應運而生。它采用循環路徑，1圈是98厘米，100圈共98米，最大限度減少了儀器體積。自始至終，研發的目標始終圍繞著提升性能，從2006年淌度分辨率只有10到今日的750（100圈），實現了質的飛躍。

　　James特別談到，該設計靈感源于研發團隊與外部科學家的密切合作。客戶需求的兩個關鍵詞是：提升性能和提高分辨率，以更好地支持科學研究工作。研發團隊以這兩個關鍵詞為目標，最終采用了環形設計，可達到750的分辨率。“因此要感謝我們的客戶和我們的研究團隊，感謝他們帶來了如此美妙的產品”。

SELECT SERIES Cyclic IMS（cIMS）環形離子淌度質譜

　　軟硬件相結合，攻克技術難題

　　針對“研發過程中曾面對哪些挑戰”的問題，James回答說：首先需考慮淌度分離的時間跨度。在以往的線性淌度中，不必考慮這個問題，因為淌度分離的時間只有幾毫秒；但環形離子淌度就需考慮這個問題，如果做多圈淌度分離，所需時間可能是幾百毫秒。最終的設計中，科學家可根據實驗設計和樣品要求，自由決定淌度分離的圈數，最大限度提高了儀器利用率。其次需考慮的是幾何設計。環形離子淌度是沃特世首次在產品設計中考慮如何利用離子淌度選擇離子，更好地獲得IMSⁿ多級質譜。它和離子阱根據質量分離選擇離子不同，環形離子淌度選擇的是分離后某個淌度時間的樣品峰，然后再進行IMSⁿ活化/碎裂，這是市場上獨一無二的設計，最終使此次發布的產品具有出眾的靈活性。

　　當然任何一個產品從實驗室研發設計階段到最終產品發布都將面臨無數挑戰，沃特世在設計cIMS產品時也不例外。例如，如何設計由608個電極組成的98厘米長的環形淌度裝置？如何確保量產、商用的穩定性和重現性？這對沃特世來說是非常重要的挑戰。此外，如何讓cIMS裝置與沃特世最高性能的TOF系統完美配合，也是非常大的挑戰。

　　除了硬件方面，軟件設計也極為重要。沃特世希望設計一款易用、獨一無二的軟件，在提供友好界面的同時讓使用者得心應手，輕松地建立精巧的方法，來獲得突破性的結果。

cIMS的多種模式：單圈和多圈、IMSⁿ

　　cIMS給使用者帶來的好處

　　談到環形離子淌度給客戶帶來的好處，James表示，首先是實驗的靈活性，包括提升離子淌度分辨率；其次是通過降低化學噪音提升了靈敏度；第三點是能夠計算碰撞截面CCS。沃特世一直可以測量CCS，并建立了有效的數據庫，新的環形離子淌度仍然保持這一點。今年沃特世的用戶已發表了多篇環形離子淌度相關的文獻。

　　環形離子淌度大幅提升了分離性能，可分離更多的異構體、不同的蛋白質構像、不同結構的蛋白質；分離生物制藥及科研都關注的糖類聚糖；分離材料科學領域、石化、聚合物等領域的化合物。在上述這些領域，更好的淌度分辨率和特異性都非常重要，可以幫助理解化合物的結構、構象等特征。

SYNAPT XS平臺：更高性能 更靈活

　　沃特世全球質譜系統市場總監Mike Wilson博士向我們介紹了另一款新產品SYNAPT XS。SELECT系列產品在開發之初，沃特世的理念就希望將SELECT系列所使用的技術運用到其它產品線上，而非只局限于這一款產品。基于該理念，沃特世推出了全新的SYNAPT XS產品。相比于前代產品，SYNAPT XS繼承了SELECT系列的部分先進技術，配合StepWave XS離子光學，大幅提高了分析靈敏度；同時在TOF技術、離子淌度技術、多種數據采集方式、多種離子化技術方面，都有很大的提升。所以，同前代產品相比，SYNAPT XS性能得到了大幅提升，為客戶提供了一個更好的平臺。其次，同Cyclic環形離子淌度質譜一樣，該產品也是基于我們的客戶和合作伙伴提供的需求和反饋意見改進設計而成。

SYNAPT XS

　　概括來說，SYNAPT XS主要有三大特點：（1）大幅提升質譜系統性能，包括靈敏度和質量分辨率。（2）提供多種靈活的數據采集方式，來更深度地解析樣品。應用SONAR和HDMSE多元互補的數據采集策略，解析復雜的混合物。比如HDMSE的工作方式是傳輸四極桿，通過離子的大小、形狀、所帶電荷進行分離，可以分離同分異構體；而SONAR的工作方式是掃描四極桿，通過保留時間、質荷比進行分離，可獲得更干凈、更高清晰度的碎片數據。其它還有DDA、時間校準平行(TAP)碎裂獲得MSⁿ、ETD等多種采集模式。（3）可在一個平臺上利用多種靈活的離子化方式。除了傳統的ESI、APCI、NanoSpray外，平臺還提供沃特世獨特的UniSpray、DESI、REIMS、APGC等多種離子化方式。在今天的質譜開放日上，許多聽眾都對這些獨特的離子化技術深表興趣，有助于開拓各種新穎的研究。

　　Mike繼續補充說，若要更完整地介紹SYNAPT XS的靈活性，還包括可以同各種色譜分離手段結合，比如：LC、GC、UPC²等很多不同的分離進樣方式。另外，SYNAPT XS還提供了靈活的數據處理工具，包括沃特世Progenesis數據分析軟件、UNIFI科學信息系統、MassLynx質譜軟件。數據輸出方式也得到了提升，將數據輸出到質譜社區的其它軟件中，幫助用戶獲取更好的數據分析結果。

　　SYNAPT XS帶給用戶的好處顯而易見：首先是更靈活，在一個平臺上即可實現LC-MS或LC-MS/GC-MS集于一身，這對于客戶來說是非常強大的功能。其次是多種數據采集能力，真正幫助用戶更深度地分析樣品。因為樣品正在變得越來越復雜，科學問題也變得更復雜，沃特世致力于提供強大的工具來解析復雜樣品、解決復雜科學問題。

20年離子淌度創新 推動技術廣泛應用

　　2006年，沃特世在全球首次推出離子淌度質譜SYNAPT HDMS，James回顧了沃特世的離子淌度技術發展歷程。在2006年推出SYNAPT之前，沃特世已經有6年的研發經歷，總計已有20年的離子淌度研發經驗。從淌度分辨率和儀器靈敏度來看，20年來取得了巨大進步。比如，最初2006年的SYNAPT，分辨率是10，靈敏度歸一化后可理解為1；2009年和2012年先后推出G2和G2-S，分辨率是40，靈敏度是10-20；2013年推出G2-Si，分辨率是40，靈敏度提升到30；而2019年的cIMS，分辨率可達500-700（取決于圈數），靈敏度提升到100。

　　20年來，沃特世也在不斷推動離子淌度技術的應用。最初，離子淌度技術用于蛋白科學，比如分離解析蛋白質的構象等結構。從2009年開始，沃特世希望在生物醫藥領域取得技術突破，除蛋白科學以外，還開始將離子淌度技術用于蛋白質組學、代謝組學等領域，進一步提升了技術和平臺性能，特別是篩查（Screening）性能，包括毒物、代謝物、藥物濫用的篩查，以及一些交叉的應用，從而能夠提供更加精準的篩查和分析結果。從最初的研究技術本身，到不斷地突破離子淌度技術應用的邊界，把它用于更加常規、更具體的多項應用中。

　　關于離子淌度技術的未來，James表示：看未來永遠都是一件有趣的事情。如果我有一個水晶球，我一定會想看看未來會發生什么。沃特世作為一家熱愛技術、致力于技術突破的公司，未來將不斷提升離子淌度質譜的分辨率和靈敏度。除此之外，未來還將在兩方面有顯著進步，首先是耦合多種互補的碎裂技術，如CID、ETD和紫外光解離（UVPD）碎裂技術，沃特世將在分子層面取得技術突破。第二點，沃特世將在軟件設計方面投入大量精力，尤其是機器學習、人工智能、大數據方面，未來我們希望能夠實現更加準確、有效的預測，或者讓計算機做出更有效的決定。例如，如何通過CID碰撞數據和CCS值配合數據庫進行物質的匹配，最大程度提升實驗的準確率等。沃特世一直有一個很強大的信念，相信未來能夠在軟件信息學方面有很大突破，從而為使用者帶來更大便利。

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拓展邊界 三大技術描繪分離科學新未來

　　液相色譜是沃特世的“看家本領”，當獲得質譜技術進行創新后，LC-MS聯用系統發揮了巨大威力。那么，針對幾項新技術——離子淌度、不經液相分離的直接離子化技術、質譜成像技術，沃特世是如何思考、如何行動的？

　　Mike首先談到離子淌度技術：今天前面已談到很多，總體來講，沃特世將持續投資并承諾致力于推動離子淌度技術，因為我們堅信該技術對科學界非常有用。沃特世現已推出3套帶有離子淌度技術的Q-TOF高分辨質譜系統，該技術已被眾多科學家驗證，發表的文獻數量持續增多，還帶動了其它質譜供應商推出了類似的系統，這些都表明了沃特世在持續推動離子淌度質譜技術。

　　對于不經液相色譜分離的直接離子化技術，Mike表示：有個事實眾所周知，液相色譜技術是沃特世的DNA及核心的業務領域。但在過去的幾年中，我們越來越感興趣是否可以走出這個邊界，我們的用戶及合作伙伴也在鼓勵我們拓展這個邊界。比如，SYNAPT平臺倍受青睞，非常適用于直接電離技術，因為離子淌度分離可以在沒有色譜分離的情況下作為很好的補充。在北京和上海的發布會上，很多客戶都反饋希望擴大直接離子化的用途，如何有更多不同、多元及新鮮的方法，而且可以實際落地操作和應用。人們希望花費少量的色譜分離時間、樣品前處理時間就可以獲得結果，直接離子化是一個很明顯的優勢。Mike還繼續暢想說：如果把離子淌度和直接離子化技術更好地整合起來，有可能發揮更大的優勢。（小編注：忽然有種恍然大悟的感覺，如果離子淌度的分離度繼續提高，甚至達到色譜的分離度，那么直接離子化將很快變成現實。怪不得發明離子淌度的沃特世是在直接離子化方面投資最激進的。）

　　談到質譜成像，它不僅是在直接原位離子化上延伸的一個概念，而且是近幾年非常活躍的話題。大家可以看到我們現場的DESI和REIMS海報，沃特世擁有這些技術的ZL，同時希望能夠不斷創新，不斷提供各種不同的方法。今天的開放日會議上，很多聽眾都表達了高度的興趣，想知道在組織成像方面技術的進一步提升。過去這些年，沃特世在包括臨床研究、材料、食品等不同的領域都展示了大量的質譜成像應用。

　　Mike總結說：對于上述提到的三大技術，沃特世不會閉門造車地發展技術，而是不斷地傾聽客戶的心聲，聆聽合作伙伴的想法，這樣才能最終推動三大技術在各領域的應用。

Big data如何影響儀器界？

　　談到大數據對儀器設計的影響，Mike表示有很多機會。因為我們收集到的信息越來越多，可以從這些海量數據中學習，不論是從實際應用和研發方面，我們都能獲益很多。在實際應用方面，大數據可以幫助實現預測性維護，幫助預測是什么部位發生了什么樣的問題從而自動診斷，提示什么地方該植入新的服務，包括如何去詮釋、利用這些數據。在研發方面，大數據能夠幫助研發團隊不斷去優化系統。比如今天常規的做法是運行樣品、采集數據、得到結果，而明明過去已經可能有很多類似樣品的分析，利用大數據就可自動設置儀器的參數，比如設置合適的梯度來得到結果，包括剛才提到的組織分析、質譜成像等，大數據都可以幫助來優化參數的設置。

沃特世：中國首家 迄今獲證最多的IVD質譜廠商

　　除了兩款最新的離子淌度質譜，此次“質譜技術開放日”同期還發布了最近正式通過國家藥品監督管理局審批、獲得IVD證書的ACQUITY UPLC Itest-Class/Xevo TQ-S micro IVD系統。沃特世大中華區臨床市場高級經理譚曉杰博士在談到沃特世在臨床質譜市場的表現時興奮地說道：“沃特世在臨床診斷領域擁有超過20年的歷史，是首個進入中國的臨床質譜解決方案供應商。自2008年Quattro micro新生兒篩查解決方案首獲國家藥監局體外診斷許可以來，沃特世已有5套系統在中國獲得IVD證書。其中，以Xevo TQD IVD和Xevo TQ-S IVD為代表的兩款LC-MS/MS在臨床領域發揮了重要作用。經過多年的市場考驗，贏得了醫院、第三方檢測用戶的廣泛認可。”

　　作為IVD領域的新成員，ACQUITY UPLC Itest-Class/Xevo TQ-S micro IVD系統將繼續為中國臨床分析帶來更精準的分析結果，協助臨床實現精準診斷和治療。相較于其它4款產品，Xevo TQ-S micro IVD自身占地面積很小，集成化程度很高，適合醫院檢驗科空間有限的需求。此外，基于諸多創新設計，Xevo TQ-S Micro具有高靈敏度、低噪音和超高穩定性，必將為臨床和精準醫療帶來價值。

Waters最新IVD認證的TQ三重四極桿產品線

　　為何獲得如此多IVD認證的產品？

　　針對該問題，譚曉杰博士談到：沃特世一直非常重視臨床設備的開發、注冊和臨床應用，始終致力于開發靈敏度高、穩定性高、重現性高的硬件設備。除了硬件以外，沃特世深刻理解臨床市場的需求，有專業的臨床應用工程師團隊，該團隊會根據臨床檢驗的需要不斷開發和驗證方法；同時，沃特世也在不斷開發和生產高質量的耗材；此外，沃特世非常重視臨床的售后服務和服務質量，保證客戶能夠成功開展具體的臨床檢測項目，保證客戶成功。

　　沃特世臨床質譜優勢和已開展的項目

　　多年來，沃特世在臨床診斷領域開發了大量的解決方案，并且通過臨床驗證，廣泛服務于患者。目前，沃特世提供包括新生兒篩查、內分泌疾病、治療藥物監測、營養素類、蛋白和多肽生物標記物、氨基酸檢測、脂肪酸檢測、膽汁酸檢測、毒物分析等大量臨床檢測應用。例如新生兒篩查方案，沃特世采用干血斑快速篩查四十余種遺傳代謝病。目前，中國每年有超過400萬新生兒接受串聯質譜遺傳代謝病的篩查，可以及早發現、干預遺傳代謝疾病，產生了顯著的社會效益，使大量家庭和新生兒受益。另外，激素檢測在臨床領域也至關重要。目前，沃特世提供了兒茶酚胺類化合物測定、醛固酮-腎素系統測定、21種類固醇激素類化合物測定等大量激素類項目的準確測定，服務于嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、原發性醛固酮增多癥、21-羥化酶缺乏癥、11β-羥化酶缺乏癥、17-羥化酶缺乏癥、3-羥基類固醇脫氫酶缺乏癥、多囊卵巢綜合征、多毛癥、庫欣、艾迪生(腎上腺機能不全)、男性性腺機能減退和肥胖等多種內分泌疾病的精準檢測方案，為廣大患者提供了真真正正的幫助。

全方位滿足各細分市場特點

　　沃特世大中華區市場總監黃靜女士談到中國市場的特點時說道，沃特世將市場劃分為幾大應用市場：制藥、環境和食品、化工、臨床、生命科學。這些細分市場的客戶有不同的需求。從整體來看，沃特世創立60年來，最顯著的特點就是滿足市場的合規性。其次是創新性，不僅是技術的創新，更多是基于客戶需求的創新，是可持續、迭代的創新。第三點是沃特世一直強調質量的穩定性。

　　具體來看，制藥市場目前占沃特世一半的業務量，數據的完整性、對法規的依從性是客戶最大的驅動力。沃特世在此方面一直是業界的領先者，比如特別知名的Empower軟件，世界500強的制藥企業都在使用這款軟件。除了合規性以外，制藥市場還特別追求高效率和節省成本，UPLC的誕生很好地滿足了這方面的需求。UPLC發布后的15年中，沃特世不斷優化產品，致力于幫助客戶更好地合規、提高效率、節省成本。

　　關于食品和環境市場，中國不同于歐美地區，有一些本地特色的需求。首先是法規要求，中國有很多國標、行標方法，多年來沃特世在國標、行標的參與度很高，沃特世產品在各級政府實驗室也有很高的占有率。其次，食品環境市場的需求通常帶有一些特殊性和緊急性，這對供應商的應變能力和全方位解決方案能力的要求比較高。比如食品和環境樣品基質比較復雜，從前處理到分析方法的建立再到數據的解析都有較高要求，沃特世從前處理方案、色譜柱，到液相、質譜，再到軟件，都可以提供完整的解決方案。

　　化工市場則主要分為兩大部分，一部分是從事科學研究的客戶，主要集中在高校和科研單位，他們追求創新性，比如對一些新材料的結構表征和對新材料ZL的研究，特別需要新技術的輔助。在中國，SYNAPT系列在化工領域很受歡迎，正是因為材料永遠都是未知物，研究者需要發現材料中盡可能多的信息。所以在一些大型化工企業的中國研發部，常能看到沃特世高端質譜的身影。另一部分是中國的化工企業，他們追求產品的簡便性、容易使用和穩定可靠性。沃特世Alliance液相色譜的穩定性口碑非常好，能很好滿足化工企業客戶的需求。雖然在初始購買價格上，一些化工企業會有擔憂，但當他們應用后都會發現，沃特世產品的長期性價比非常好。

　　而在臨床市場的表現剛才已經介紹到。在所有的質譜公司中，沃特世于2008年第一家拿到臨床質譜許可證，總計已有5套系統在中國獲得IVD證書，是全球儀器公司中在中國拿到最多IVD證的廠商。中國規模較大的一些臨床檢驗機構和醫院，大部分的臨床質譜都采用了沃特世IVD產品。臨床市場客戶的首要需求是合規性，其次追求高通量、儀器的穩定性、應用開發的靈活性。沃特世一直在上述方面不斷創新和努力。

　　最后是科研市場，分為三大領域：臨床研究、組學（包括代謝組學、蛋白組學）和中藥科研市場。科研市場主要聚集了對高端技術的前沿性需求，特別是能夠幫助發表高水平、創新性文章的先進技術。沃特世產品能夠很好地契合這方面的需求，包括沃特世最早的代謝組學平臺、中藥平臺等。此外，沃特世是首家設立中藥研發部的國際公司，多位國內知名的中藥研究領軍人物的實驗室中，都能看到沃特世的身影，比如中科院上海藥物所、王喜軍教授、馬百平教授、屠鵬飛教授等，不久前沃特世還和中國中醫科學院中藥研究所簽立了合作實驗室。沃特世一直不斷地同客戶合作和創新，助力客戶發表高水平的文章，并推動整個科學研究領域的發展。

未來三年戰略

　　談到沃特世中國未來三年的戰略，黃靜表示：中國是一個發展非常迅速的國家，每家儀器公司都把中國作為一個戰略制高點，沃特世將一如既往地部署針對中國市場的戰略：

　　首先是加強沃特世在法規驅動市場的領導地位，比如制藥、臨床、食品安全領域等。我們希望通過創新技術來更好地解決客戶面臨的日益嚴苛的法規挑戰，更有效地幫助客戶在各自領域取得成功。比如正在快速發展的生物制藥市場，沃特世提供了許多平臺化的方案來幫助用戶更加高效地進行生物藥的研究開發。今年3月份發布的BioAccord是第一套以系統解決方案來滿足生物制藥需求的平臺，最大的特點是compliance ready，我們始終把合規性作為制藥市場的關鍵。

　　其次，全方位提升客戶體驗。不僅僅是售后服務體驗的提升，而是希望對所有客戶互動渠道進行優化改善，以讓客戶更方便快捷地獲取想要的信息、售后應用支持等，全方位提升客戶體驗。沃特世正在經歷一次大范圍的變革，希望從各個平臺，包括媒體、官網、移動端、應用支持端、客戶使用端，以及后續的共同開發端，建立一個全新的現代化平臺。

　　第三，近些年大家普遍感受到中國在很多方面取得了飛速的發展，比如互聯網、大數據等。所以沃特世希望能夠拓寬和中國客戶以及合作伙伴之間合作的廣度和深度，使沃特世的技術研發平臺能夠落地和本地化，開發基于中國客戶和中國市場需求的方案，并結合互聯網、數字多媒體等現代化方式，更有效地傳遞給客戶，使這些創新型的技術能夠滿足中國市場的獨特需求。

　　參考文獻：

　　1.A Cyclic Ion Mobility-Mass Spectrometry System, Anal. Chem. 2019, 91, 13, 8564-8573

　　2.Investigation of the Complete Suite of the Leucine and Isoleucine Isomers: Toward Prediction of Ion Mobility Separation Capabilities. J.N.Nodds, J.C. May, J.A. McLean Analytical Chemistry 89，952-959，2017